止痛药，副作用较少

时间：2021-06-17 11:52:18 来源：

这种渲染显示了一种称为δ阿片类受体（紫色）的细胞膜蛋白，其化合物衍生自其“口袋内的天然存在的肽（橙色，蓝色，红色）。肽化合物表现出承诺，作为诸如吗啡这样强大的止痛药的替代方案，因为它都激发了强大的疼痛缓解反应并抑制了不需要的副作用。使用SLAC的LINAC相干光源X射线激光器完全映射到原子尺度细节的界定结构。

SLAC国家加速器实验室的科学家正在为新一代疼痛的解脱器铺平道路，减少依赖。

研究人员长期以来寻求吗啡的替代品 - 一种强大而广泛使用的止痛药 - 遏制其副作用，包括依赖性，恶心和头晕。现在，能源部的SLAC国家加速器实验室的实验已经提供了如此的这种化合物的最完整的原子尺度映射，该化合物与细胞受体对接，该蜂窝受体调节身体的疼痛反应和耐受性。

“这项工作将为设计具有减少依赖的新一代止痛药的设计提供了坚实的基础，”南加州大学化学教授Vadim Cherezov表示，在Slac的Linac相干光源（LCLS）X上领导了研究-ray激光，一个科学用户设施办公室和地球上最亮的X射线源。

该实验突出了2月16日自然结构和分子生物学问题。

工作中的疼痛救济

吗啡是一种阿片类药 - 一种源自罂粟的药物。它通过在细胞膜中与阿片受体对接，触发作用于身体神经系统以缓解疼痛的信号。

有一整套阿片类药物止痛药，针对各种条件规定，滥用和依赖是美国疾病控制和预防中心的不断增长的问题，阿片类药物止痛药的销售从1999 - 2008年增加了300％，更多2010年的1200万人报告使用处方止痛药而没有处方或“感受到他们引起的感觉”而不是医疗需求。

在LCLS实验中，科学家研究了衍生自肽的有前途的替代阿片化合物 - 由身体天然产生的氨基酸链。该化合物设计成在抑制耐药性的同时作为强大的止痛药，其中需要增加的剂量来实现相同的浮雕。研究人员将该化合物停靠在阿片受体中，然后使用LCLS探索结合结构。

结果提供了可清晰的图像尚未与受体的复合物复合结合。科学家表示，它将有助于设计疼痛缓解药物，以便在限制不良反应的同时允许身体更加受控的反应。

GPCR的挑战

阿片受体是称为G蛋白偶联受体或GPCR的一类细胞受体之一。由于细胞的信号传播和反应的关键作用，GPCR估计为40％的处方药。它们还参与了调节情绪和神经系统的反应，并有助于视觉，气味和味道。

GPCR难以研究，因为它们是微妙的，居住在细胞膜中的脂肪环境中。此外，研究蛋白质的有利方法是用X射线形成晶体，但许多GPCR难以结晶，并且在某些情况下，研究人员只能生产用于使用常规研究的小体积的晶体。技巧。LCLS的令人难以置信的明亮的X射线脉冲允许研究人员在天然温度和条件下研究非常小的晶体。

在LCLS上研究的受体对接的阿片类样品早先用另一个X射线源进行冷冻状态研究，称为同步速度。在LCLS中揭示的结构细节不同于那些先前的结果，研究人员所说的可能是由于LCLS上使用的样品的良好条件。

瞄准微晶

在2014年2月进行的LCLS实验中，研究人员制备了微小的晶体 - 每百万米的米跨越，并含有许多拷贝的阿片类药物与受体的拷贝 - 在牙膏状凝胶中模拟受体的自然环境。然后将凝胶的薄流渗透到超级LCLS脉冲中。每个X射线在晶体产生的X射线光的模式上，允许研究人员完全映射结构。

LCLS结果是在高分辨率高分辨率映射的肽-GPCR相互作用的少数例子之一。这些类型的相互作用尚不清楚，因为它们比GPCR与较小分子的更简单的相互作用更复杂并且难以研究 - 就像一个手套的手，与单个锁定和键合。但这种更饱和的结合机制可以有助于发展改善的药物。

Cherezov表示，他的研究团队计划在LCLS继续进行GPCR研究，并补充说：“这项最新作品将与其他GPCR相关。每个新的结构都很重要。“

除了来自南加州大学和LCLS的研究人员外，其他合作者来自Scripps研究所;亚利桑那州立大学;比利时布鲁塞尔自由大学;北卡罗来纳大学教堂山丘上山医学院，N.C。德国贝斯·实验室，汉堡大学和欧洲Xfel;和加拿大临床研究院。该工作得到了国家卫生，国家科学基金会，亥姆霍兹协会，德国研究基金会和联邦教育和研究部的支持。