麻省理工学院开发新模型以加速结肠癌研究

通过在脂质纳米粒子中包封的RNA递送到结肠，麻省理工学院的科学家们已经开发出一种快速准确的方式来加速结肠癌研究。

麻省理工学院科学家已经表现出小鼠，他们可以通过使用称为CRISPR的基因编辑系统产生非常紧密地类似的人肿瘤的结肠肿瘤。此前应该帮助研究人员了解有关疾病如何进行的更多信息，并让他们测试新疗法。

一旦形成，许多这些实验肿瘤蔓延到肝脏，就像人结肠癌一样经常这样做。这些转移是结肠癌最常见的死亡原因。

“这是对结肠癌研究的遗失作品。在肝脏中冒号中的原发性肿瘤重新制备从原发性肿瘤的转移性进展实际上没有可靠的方法，“生物学助理研究所的麻省理工学院助理研究所的理人助理教授和领导高级作者研究中，出现在自然生物技术。

该研究在泰勒·杰克斯（Koch Institute）总监Tyler Jacks的最新工作中建立了近期工作，他还用克里姆普尔在小鼠中产生肺和肝肿瘤。

“基于CRISPR的技术已经开始彻底改变癌症研究的许多方面，包括以更大的速度和更高的精确度建立疾病的小鼠模型。这项研究是两者的一个很好的例子，”杰克斯，也是本质的作者生物技术论文。

本文的牵头作者是Jatin Roper，Koch Institute和Tufts Medical Centre的胃肠学家以及Koch Institute的研究科学家Tuomas Tammela。

模仿人类肿瘤

多年来，癌症生物学家已经采取了两种不同的癌症方法。一个是在实验室盘中生长称为癌细胞系的永生化的人癌细胞。“我们通过研究这两维细胞系来学到了很多，但他们有局限性，”伊利马斯说。“他们并没有真正重现肿瘤的体内环境中的复杂性。”

另一种广泛使用的技术是遗传工程小鼠，突变使其能够发展癌症。然而，培育这种小鼠可能需要数年，特别是如果它们具有多于一种癌症联系突变。

最近，研究人员已经开始使用CRISPR来产生癌症模型。Carrpr，最初被研究细菌免疫系统的生物学家发现，由称为CAS9和短的RNA引导股的DNA切割酶组成，该酶靶向基因组的特异性序列，告诉Cas9在其中切割的地方。使用这种过程，科学家可以在活性动物的基因组中进行靶向突变，删除基因或插入新的。

为了诱导癌症突变，调查人员将Cas9的基因与RNA引导股封装成称为慢病毒的病毒，然后将其注入成人小鼠的靶器官中。

研究结肠癌和如何受到基因，饮食和衰老的影响的伊利马斯决定适应小鼠中的结肠肿瘤来调整这种方法。他和他的实验室的成员已经在努力培养一种越来越多的微型组织，称为有机体 - 三维生长，在这种情况下，准确地复制结肠结构。

在新论文中，研究人员使用CRISPR将癌症引发突变引入有机体中，然后通过结肠镜检查向结肠递送它们，在那里它们附着在衬里和形成的肿瘤上。

“我们能够将这些3-D迷你肠肿瘤移植到受体小鼠的结肠中，并概括了人类疾病的许多方面，”伊利马斯说。

更准确的建模

一旦肿瘤在小鼠中建立，研究人员就可以随时引入额外的突变，使它们能够研究每个突变对肿瘤起始，进展和转移的影响。

差不多30年前，科学家发现人类的结肠肿瘤通常以特定的顺序获得癌症突变，但他们直到现在，他们并未能够在小鼠中准确地模拟这一点。

“在人类患者中，突齐拉说，突变从未发生过，”Tammela说。“随着肿瘤的进展，随着时间的推移获得突变，并且变得更具侵略性，更具侵入性和更加转移性。现在我们可以在老鼠中模拟这一点。“

为了证明这种能力，麻省理工学院组织用APC基因的突变形式递送有机体，即80％的结肠癌患者的癌症引发突变。一旦建立了肿瘤，它们介绍了一种突变形式的KRA，其通常在结肠和许多其他癌症中发现。

科学家们还将CRISPR系统的组成部分直接进入结肠壁以通过编辑APC基因来快速模拟结肠癌。然后，它们添加了CRISPR组分，也可以编辑P53的基因，这通常在结肠和其他癌症中突变。

“这些新方法减少了从两年到几个月的转基因小鼠的时间范围，并涉及与Crispr的非常基本的基因工程，”Roper说。“我们使用P53和KRA来证明CRISPR编辑方法和有机体移植方法可用于非常快速模拟任何可能的癌症相关基因的原则。”

在这项研究中，研究人员还表明，它们可以将患者的肿瘤细胞生长成有机体，这些细胞体可以移植到小鼠中。这可能会使医生能够进行“个性化药物”的方法，其中他们对患者自己的肿瘤细胞进行各种治疗方案。

哈佛大学干细胞和再生生物学教授Fernando Camargo表示，该研究代表了结肠癌研究的重要进展。

“它允许调查人员具有一种非常灵活的模型来看看结直肠癌的多个方面，从进展和转移的基因的基本生物学中，以测试潜在的药物，”没有参与研究的Camargo说。

伊利马斯实验室现在正在使用这些技术来研究其他因素，如新陈代谢，饮食和衰老如何影响结肠癌发展。该团队还使用这种方法来测试潜在的新结肠癌药物。

该研究由霍华德休斯医学院，国家卫生研究所，国防部，V基金会奖学者奖，西德尼金梅尔学者奖，PEW-Stewart信托学者奖，Koch Institue Frentier Research计划通过Kathy和Curt大理石癌症研究基金，美国老龄化研究联合会，以及癌症研究的希望基金。

出版物：Jatin Roper等，“在体内基因组编辑和整理癌细胞癌和转移的有机肝素移植模型中，”自然生物技术（2017）DOI：10.1038 / NBT.3836