新药化合物停止阿尔茨海默氏症，似乎逆转了一些神经系统损伤

在某些人中，大脑蛋白质Tau将收集毒性缠结，损伤脑细胞并有助于诸如阿尔茨海默氏症等疾病。华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现了一种可以降低TAU水平并预防一些神经系统损伤的药物。在含有药物的神经元（以上，红色）没有Tau缠结（以绿色）。

华盛顿大学医学院在圣路易斯医学院的新研究表明，TAU蛋白的水平可以减少，甚至可能会逆转其造成的一些神经系统损害。

在普通情况下，蛋白质Tau有助于脑神经元的正常健康功能。然而，在某些人中，它收集到有毒的缠结损伤脑细胞。这种缠结是阿尔茨海默氏症和其他神经变性疾病的标志。

但华盛顿大学医学院的研究人员表明，Tau蛋白的水平可以减少 - 并且由Tau造成的一些神经系统损害甚至可以通过针对­建筑物建设的遗传指示的合成分子来逆转在制作蛋白质之前。

在小鼠和猴子，在1月25日在科学翻译医学中公布的研究。该研究结果表明，被称为反义寡核苷酸的分子 - 可能可以治疗以陶氏菌异常的神经变性疾病，包括阿尔茨海默氏症。

“我们已经表明，该分子降低了Tau蛋白的水平，预防和在某些情况下，扭转神经系统损害，”蒂瓦西·米勒，博士，博士，博士，神经学和该研究的高级作者。“该化合物是第一个已被证明对大脑逆转有关的危及损伤，这也有可能被用作人体治疗的潜力。”

米勒，然后研究生莎拉德，博士和同事研究了遗传修饰的小鼠，这些小鼠产生了一种突变形式的人性Tau，可以容易地团聚在一起。这些小鼠开始在大约6个月的年龄左右显示Tau缠结，并在9个月内表现出一些神经元损伤。

为了减少TAU，研究人员使用反义寡核苷酸，一种干扰构建蛋白质的指令的分子。DNA中的基因被复制到RNA中，是携带建筑物蛋白质的指令的信使分子。反义寡核苷酸与信使RNA结合并在蛋白质可以建造之前靶向破坏。这种寡核苷酸可以设计成靶向RNA几乎任何蛋白质。

研究人员每天向9个月大的小鼠施用一剂抗Tau寡核苷酸，然后测量Tau RNA，Tau蛋白的总量，Tau蛋白的大脑中Tau蛋白的缠结当小鼠12个月龄。与接受安慰剂的小鼠相比，治疗小鼠中所有三种的水平显着降低。

重要的是，治疗的12个月大鼠大脑中的Tau和Tau缠结的水平低于未处理的9个月大的小鼠，这表明治疗不仅停止但越来越扭转了TAU的积累。

当这种遗传修饰小鼠的菌株达到9个月的年龄时，海马 - 一个对记忆的一部分重要的大脑 - 通常是明显萎缩并显示染色神经元。但随着寡核苷酸治疗，收缩和细胞死亡被停止。然而，没有任何逆转神经元死亡的证据。

经过治疗的小鼠平均比未处理的小鼠平均长36天，它们在建筑物巢中更好地反映了社会行为，认知性能和电机能力的组合。所有这些功能都可以在阿尔茨海默病的疾病和其他与其相关的神经退行性疾病中受损。

最近寡核苷酸治疗方法已被两种神经肌肉疾病的食品和药物管理局批准：Duchenne的肌肉营养不良和脊柱肌肉萎缩（SMA）。SMA的寡核苷酸是由IONIS药物发现的，该药物与米勒合作，以发展与陶器相关神经疾病的寡核苷酸治疗。华盛顿大学拥有寡核苷酸的联合专利申请，用于使用寡核苷酸来减少TAU水平。

对寡核苷酸的人类试验进行了几种其他神经疾病，包括亨廷顿的疾病和肌萎缩侧面硬化（ALS），通常称为Lou Gehrig的疾病。米勒共同领导ALS试验。

米勒及其同事们对人们降低Tau的研究，但首先，他们需要了解寡核苷酸的寡核苷酸在动物中如何与人类更相似的动物。

研究人员对待群体健康的Cynomolgus猴组 - 又称螃蟹吃的猕猴 - 用两种剂量的安慰剂或寡核苷酸，一周分开，直接进入围绕脊髓和大脑的脑脊液，就像与人类患者一样。两周后，它们测量了猴子脑和脑脊液中的Tau蛋白和RNA的量。

寡核苷酸在脑中减少了TAU RNA和蛋白质，并且这种还原在脑脊液中镜像。

“猴子研究表明，米勒说，猴子研究表明，脑脊液中的降低与脑部下的牛头液相关。”“如果我们将在人们中评估这种治疗方法，这是重要的，因为没有非侵入性的脑子水平在大脑中。这种相关告诉我们，我们可以在脑脊液中使用Tau的水平作为大脑中Tau水平的代理。“

TAU缠结不仅与阿尔茨海默氏症的含量相关，而且有一系列鲜为人知的神经退行性疾病，如进行性胰腺麻痹和皮质缺血性神经节变性。Tau水平也增加了创伤性脑损伤的后果，这可能导致痴呆症。

“Tau Tangles与几种疾病的认知下降相关，”米勒说。“这是降低TAU的有希望的新方法，但我们必须测试它是否安全，并且它是否实际降低了TAU，因为它旨在做到这一点，在我们到达是否有任何影响之前这种病。但到目前为止我们所看到的一切都表明这值得调查为人民的潜在待遇。“

出版物：Sarah L. Devos等人，“Tau Dreake可防止神经元损失，并逆转胁迫下的小鼠病理Tau沉积和播种，”科学翻译医学2017年1月25日：卷。 9，问题374; DOI：10.1126 / scitranslmed.aag0481.