增强Trem2蛋白质水平改善了阿尔茨海默氏症的症状

这里显示的绿色是微胶质细胞，脑的免疫细胞，与含淀粉样斑块的蛋白质的丛相，以红色显示，在阿尔茨海默氏症的小鼠模型中。在顶部排中，围绕淀粉样斑块的小胶质细胞显示出高度的反应性和缩短的延伸部或分支。在底行中，小鼠小鼠的小鼠升高2显示出更多的受控免疫应答，更加分支的延伸和减少的牙菌斑。加州大学生健康

科学家们已知大约五年来，基因Trem2中的突变增加了一个人发展阿尔茨海默病的风险。现在，UCLA研究人员已经表现出小鼠，促进Trem2蛋白水平可以帮助患有阿尔茨海默氏症的人。 TREM2使大脑的免疫细胞在战斗疾病和保护脑细胞方面更有效，他们在3月7日神经元发出中报告。

“我们展示了推动Trem2 - 至少在这些小鼠中，如果你早起，是有益的，”大卫·格芬医学院的精神病学和生物教师科学教授博士·威廉·杨博士。“患有可能增加Trem2水平或功能的治疗方法应该得到进一步探索。”

美国超过500万人 - 全球4700万人 - 目前与阿尔茨海默病，最常见的痴呆形式。努力揭示使人们在65岁以上的遗传变异，没有家族史的疾病更容易出现阿尔茨海默氏症，最近发现了一些可能有贡献的基因。在人类中，研究人员发现，Trem2的微妙突变可能损害其功能，显着提高了一个人在晚年中发展阿尔茨海默氏症的风险;只有基因Apoe4传达出更高的风险。此外，更严重的Trem2功能丧失导致罕见的遗传疾病，其症状包括早发性痴呆和骨骨折。

以前的研究表明，Trem2在Microglia的膜上发现，大脑的常驻免疫细胞。“这些细胞是阿尔茨海默病的病因因素的”街区的新孩子“，”杨说。“主要在这些脑免疫细胞中起作用的多种基因的变体可以改变一个人的发展阿尔茨海默氏症的风险。”

科学家怀疑Trem2有助于介导小胶质细胞的功能，以应对疾病，包括它们如何在大脑中吞噬细胞碎片并引发炎症。随着Trem2功能的缺乏，Microglia未能正确响应围绕并含有一种称为淀粉样蛋白的蛋白质中的蛋白质，其在与阿尔茨海默氏症的大脑中聚集在一起。然而，它尚不清楚越来越多的Trem2水平可以有助于提高微胶质细胞的有用功能，或者增加的水平是否会导致大脑中的过度活跃和不必要的免疫应答。

杨和他的同事在UCLA和Geffen学校的神经科学和人类行为研究所，工程化了一个大的圆形DNA分子 - 称为细菌人工染色体 - 含有完整的人体Trem2基因。将该染色体注入小鼠卵使研究人员培养具有高于通常的Trem2的小鼠。科学家们精心设计了他们的研究，使得Trem2仅在小胶质细胞中准确地表达，类似于其大脑中的正常表达模式。然后将这些小鼠培育了这些小鼠，其中患有Alzheimer病的小鼠模型，称为5xFAD，产生具有高水平Trem2的小鼠和发展alzheimer病的特征，例如淀粉样斑块和炎症变化的倾向。

在四个月的年龄，5xFAD的小鼠通常已经开始在他们的大脑中积累淀粉样斑块，是阿尔茨海默氏症的早期迹象之一。七个月后，脑细胞已经开始脱节，小鼠对记忆试验表现不佳。

然而，当患有5xFAD的小鼠遗传升高的Trem2水平时，疾病课程发生了变化。小鼠的淀粉样蛋白斑块较少，他们所做的那些已经向较少的有害类型转移。7个月大的小鼠在记忆试验中表现更好，结果与正常健康的动物相当。

“因此，增加小鼠模型中的Trem2水平提高了一种让患者中发现的若干特征，”杨说。

增加的Trem2也逆转了阿尔茨海默病的细胞和分子迹象，降低了微胶质细胞中炎症的数十种古典标志物的表达水平，同时提高了微胶质细胞的其他功能，包括它们清洁细胞碎片的能力。

“我们的解释是，升高的Trem2基因剂量基本上对患病的大脑中的小胶质细胞具有重编程作用，”杨说。“我们发现了微胶质细胞的新潜力，可以在打击这个阿尔茨海默氏症的病理学方面做得更好。”

Trem2的效果不特异于5xFAD小鼠。当C.Y博士。丹尼尔·李和安东尼·达格特博士，这篇论文的两位第一作者，重复了Alzheimer的第二次小鼠模型的实验 - 称为APP / PS1 - Alzheimer症状的较慢形式，结果类似：当Trem2水平提升时，Alzheimer的细胞和行为迹象都得到了改善。

杨说，Trem2是否在人类阿尔茨海默氏症中具有相同的角色。虽然科学家在整个生命中，科学家设计了鼠标较高，但目前尚不清楚疾病症状开始的水平是否在其模型中具有相同的效果。

“我们谨慎乐观乐观，我们的新发现，因为它为现场研究了如何利用脑免疫细胞的未开发或治疗阿尔茨海默病的潜力，为如何利用尚未开发的潜力。”

该组下次计划研究Trem2在Alzheimer模型中改变小胶质功能的分子机制，并探讨更高水平的Trem2也可能改变其他退行性脑疾病模型中的小胶质细胞反应和疾病结果。

该研究的其他作者是小丰古，彼得朗格弟兄，南王，昌罪公园，Yonatan Cooper和Giovanni Copola，在赛事学院的UCLA神经麻烦遗传学中心; IsabellaFerando和Istvan Mocy的Geffen School of UCLA神经内科部门;和陆林江，小家李，英君赵和桑福德·伯纳姆前的华兴徐医学发现研究所。

该研究得到了国家卫生研究所的国家卫生研究所的支持，苏达利雷德尔·布伦纳（Leslie Gehry Brenner）来自遗传性疾病基金会，Tanz家族基金和治疗Alzheimer的基金。

出版物：C.Y.Daniel Lee等人，“升高的Trem2基因剂量重新编程微胶质症反应性和改善阿尔茨海默病模型的病理表型，”2018年神经元; DOI：10.1016 / J.NEURON.2018.02.002