麻省理工学院生物工程师解决关节炎药物谜

类风湿性关节炎，它折磨超过100万美国人，是一种自身免疫性疾病，产生肿胀和痛苦的关节，主要是影响手腕和手。

制药公司曾经考虑过一种叫做P38的蛋白质，是治疗类风湿性关节炎的非常有吸引力的靶标。关节炎患者通常具有这种产生炎症的蛋白质的活性升高，并且在实验室研究中，P38抑制剂似乎令人振奋。然而，这些药物在几种临床试验中失败了。

MIT SHEDS的新研究仅仅是因为这些药物不适用于关节炎。通过解除涉及炎症的不同细胞途径之间的复杂相互作用，研究人员发现，关闭P38触发其他炎症途径。

该研究表明，麻省理工学院的生物工程系和研究资深作者，Doug Lauffenburger说，研究结果表明了研究潜在药物对复杂蜂窝系统影响的重要性。他补充说，在与患病组织中发现的环境条件下进行这些研究也很重要。

“你必须确保你了解细胞内网络的复杂性，而且，你需要考虑你把细胞的环境思考，”Lauffenburger说。“在不同的环境中得到不同的结果很容易，因此您需要在许多不同的条件下研究它们。”

前麻省理工学院博士后琼斯是本文的领先作者，它出现在3月6日的科学信号传导问题。

一个有前途的目标

类风湿性关节炎，它折磨超过100万美国人，是一种自身免疫性疾病，产生肿胀和痛苦的关节，主要是影响手腕和手。这种疼痛从关节衬里中的炎症导致炎症。称为滑膜成纤维细胞的细胞通常为关节衬里提供结构载体，促进关节炎条件下的炎症和肿胀。

几年前，寻求关节炎新治疗的科学家发现，来自关节炎患者的滑膜成纤维细胞具有很高的P38水平，许多制药公司开始研究P38抑制剂。“这条路的活动是如此强烈，人们倾向于认为这是最好的抑制，”Lauffenburger说。

尽管他们的承诺，P38抑制剂在至少八个制药公司经营的II期临床试验中失败。其中一个公司Boehringer Ingelheim要求Lauffenburger帮助他们淘汰原因。Lauffenburger的实验室专注于系统生物学，一个涉及测量许多细胞分量的相互作用的领域，然后执行这些测量的计算建模以预测细胞行为。

研究人员的分析表明，P38控制的炎症途径与几种可能引起炎症的其他途径相互作用。这些途径统称为应激途径，响应于感染或损伤等事件产生炎性细胞因子。

麻省理工学院团队发现，当P38极高时，它抑制了这些其他炎症途径的活性。因此，当它关闭时，释放其他途径上的制动器。在这种情况下，炎症仍然很高 - 差异是现在它由其他压力途径控制。

“这是一种关于信号传导冗余的富有洞察力的论文，并且在花费数十亿次对药物开发上支出之前需要了解补偿机制。从这种意义上讲，它比“只是”P38抑制剂更重要的见解，并且它再次明确，动物疗效模型作为预测人类效力的工具具有严重的局限性，“译员和句子队长和译员总统没有参与研究。“本文概述了一个非常深思熟虑的通用方法，以回答exvivo人类模型系统中有效性的复杂问题。”

环境问题

当别人没有时，为什么麻省理工学院团队能够看到这种现象？Lauffenburger表示，一个关键是研究了滑膜成纤维细胞的环境。

通常，在实验室中研究的细胞在培养基中生长，为它们提供营养和分子，称为生长因子，使细胞活着和增殖。然而，麻省理工学院团队发现，在这些条件下，称为MEK的促进途径实际上将P38水平低于压力下的细胞。因为P38不那么高，它不会强烈抑制其他应激途径，因此当细胞暴露于P38抑制剂时，其他途径不会飙升，并且整体炎症下降。

“看起来p38抑制剂很好，如果细胞在这些生长因子环境中，”Lauffenburger说。

然而，麻省理工学院团队发现，来自关节炎患者的滑膜不是促进的环境，但充满了炎症细胞因子。然后，它们决定暴露从关节炎患者患者和健康的杀虫治疗患者的滑膜成纤维细胞。在健康和患病细胞中，P38水平飙升，产生更多的炎症并关闭其他应力途径。

仍有一个问题仍有待解答的是P38抑制剂是否可以针对癌症等其他疾病工作，其中靶向的细胞可能在促进环境中。它们也被视为对其他炎症性疾病如多发性硬化症和阿尔茨海默氏症的潜在治疗方法。 Lauffenburger表示，他们的成功可能取决于受影响细胞所在的环境。

“P38抑制剂可以工作;他只需要知道上下文是目标细胞。如果你在那里有同样的炎症细胞因子，那么你可能会遇到同样的问题“在关节炎中，他说。

Lauffenburger说，如果与关闭其他压力途径的药物，P38抑制剂也可能对关节炎或其他疾病作用，但是需要更多的研究来调查这种可能性。

该研究得到了国家卫生研究院，陆军研究办公室，博伊林格·英格尔海姆公司资助。该项目是与哈佛医学院彼得牧师教授的合作开展的;在哈佛大学的麻省理工学院和安妮·珍尼的Brian Joughin也显着参与了这项工作。

出版物：Douglas S.Jones等，“炎症而非致态化背景，滑膜成纤维细胞对P38抑制的补偿信号响应，”SCI。信号。，2018年：卷。 11，问题520，EAAL1601; DOI：10.1126 / scisignal.aal1601.