新化合物加速化疗后血液系统的恢复

时间：2021-08-10 09:52:04 来源：

放射后，骨髓显示小鼠血细胞几乎完全丧失（左）。用PTP-sigma抑制剂治疗的小鼠显示出血细胞快速恢复（紫色，右侧）。

由UCLA医师和化学家开发的药物可在暴露于辐射后加速小鼠和人类血液干细胞的再生。如果结果可以在人类中复制，该化合物可以帮助人们从化学疗法，放射疗法和骨髓移植中更快地康复。

这项发表在《自然通讯》上的研究还阐明了血液干细胞再生背后的基本生物学原理，以及被新药阻断的特定分子过程的作用。血液干细胞位于骨髓中，并产生人体所有的血液和免疫细胞。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心成员，该大学医学和放射肿瘤学教授John Chute博士说：“我们对这些发现的潜在医学应用感到非常兴奋。”加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院的血液学/肿瘤学科。

先前的研究表明，一种称为受体型蛋白酪氨酸磷酸酶-sigma（也称为PTP-sigma）的蛋白主要存在于神经系统中，该系统控制神经元的再生。当PTP-sigma在神经元中被激活时，它会阻碍神经元的再生。没有PTP-sigma，受伤后神经更容易再生。

化学疗法和放射线通常会抑制血液干细胞的活性，血液和免疫系统恢复通常需要数周或数月的时间。2014年，Chute及其同事发现PTP-sigma也存在于血液干细胞中，其在血液干细胞中的作用类似于其在神经元中的功能。在那项研究中，科学家发现，在具有PTP-sigma基因缺陷的小鼠中，血液干细胞在受到放射抑制后会更快地再生。

PTP-sigma属于一种蛋白质，称为酪氨酸磷酸酶，众所周知，这种蛋白质很难用药物阻断。大多数酪氨酸磷酸酶具有相似的活性位点-蛋白质中与其他分子相互作用以完成其工作的部分。因此，阻断一种酪氨酸磷酸酶活性位点的药物通常会同时阻断其他酪氨酸磷酸酶，从而引起一系列副作用。

在这项新研究中，Chute与UC药物化学总统主席和UCLA杰出的化学与生物化学教授，药物开发专家Michael Jung合作。Jung的团队设计并合成了100多种候选药物，以阻止PTP-sigma。滑道和他的团队对候选人的功能进行了测试。几种候选药物可阻断PTP-sigma，对其他磷酸酶无影响。

Chute的小组在实验室用盘和小鼠血干细胞上测试了多种候选药物的变体，以确定哪种药物最有效地促进了放射后血干细胞的恢复。

一种化合物DJ009成为赢家。DJ009使人体血液干细胞在实验室培养皿中得以恢复。然后将这些人类血干细胞移植到免疫缺陷小鼠中，这些细胞能够存活并正常运行。斜道说，这一发现表明该药物最终可以在人体中起作用。

“这种化合物在动物模型中的功效非常高，” Chute说道，他也是加州大学洛杉矶分校强森综合癌症中心的成员。“它加速了血液干细胞，白细胞和血液系统其他存活所必需的成分的恢复。如果发现对人类安全，则可以减少感染并允许人们早日出院。

在接受高剂量放射的小鼠中，几乎所有接受DJ009照射的小鼠都存活了下来。未接受PTP-sigma抑制剂的人中有一半以上在三周内死亡。

在接受化学疗法的小鼠（剂量接近癌症患者所用的剂量）中，未接受DJ009的小鼠在两周后的白细胞和嗜中性白细胞（与细菌交战的细胞）水平很低，这是危险的。在使用PTP-sigma抑制剂治疗的小鼠中，白细胞计数已经恢复到正常水平。

研究人员现在正在努力微调DJ009和其他类似化合物，以便他们可以进行人体试验。他们还继续探索抑制PTP-sigma促进血液干细胞再生的机制。

抑制PTP-sigma的实验药物仅用于临床前测试，未经人体测试或未经美国食品药品监督管理局（FDA）批准为对人体安全有效。

该研究的资金由国家过敏和传染病研究所提供；国家心肺血液研究所；加州再生医学研究所；和塔癌症研究基金会。

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