流感突变研究：通用流感疫苗可能比预期的更具挑战性

许多流感病毒株可能能够突变以逃避通用疫苗抗体。

Scripps Research的科学家领导的一项研究表明，一些常见的流感病毒株可能会发生突变，从而逃避通用流感疫苗可能引发的广泛作用的抗体。研究结果突显了设计这种疫苗所面临的挑战，并应在指导其开发中有用。

在《科学》杂志上发表的这项研究中，研究人员发现了证据，即最常见的流感亚型之一H3N2可以相对容易地突变，以逃脱被认为可以阻断几乎所有流感病毒株的两种抗体。相反，他们发现另一种常见的亚型H1N1很难从相同的广泛中和抗体中逃脱。

当前流感研究的主要目标之一是开发一种能诱导广泛中和抗体（也称为“ bnAbs”）的通用疫苗，从而为人们提供长期的预防流感的能力。

“这些结果表明，在设计通用流感疫苗或使用bnAbs进行通用流感治疗时，我们需要找出如何使病毒更难通过耐药性突变逸出的方法，”该研究的资深作者Ian Wilson，DPhil说，汉普斯（Scripps）研究部结构生物学教授兼结构与计算生物学综合系系主任。

通用疫苗的前景

每年，流感在世界各地造成数百万例疾病，并造成至少数十万人死亡。流感病毒长期以来一直对疫苗设计人员构成挑战，因为它们可以快速突变并因菌株而异。

人群中传播的菌株混合趋势往往在每个流感季节都发生变化，现有的流感疫苗只能诱导针对最近传播的一小部分菌株的免疫力。因此，当前的疫苗仅提供部分和临时的季节性保护。

尽管如此，科学家们一直在努力开发一种通用流感疫苗，该疫苗可以通过诱导包括bnAbs的免疫反应来提供长期保护。在过去的十年中，包括Wilson在内的几个研究小组在康复的流感患者中发现了这些多菌株中和抗体，并对其特性进行了分析。但是尚未充分探索循环流感病毒在多大程度上可以简单突变以逃脱这些bnAb。

在这项由博士后研究助理尼古拉斯·吴（Nicholas Wu）和幕僚科学家安德鲁·汤普森（Andrew Thompson）博士首次撰写的研究中，研究小组研究了H3N2流感病毒是否可以被迄今为止发现的两种更有希望的流感bnAb逃避中和。

这些抗体被称为CR9114和FI6v3，它们结合在称为血凝素茎的病毒结构上的一个关键区域，每个病毒株之间的差异不大。由于它们针对不同的流感病毒株具有广泛的活性，因此已被设想为应该设计出通用流感疫苗的抗体，并且也可以作为未来治疗严重流感感染的成分。

Wu和同事利用基因突变有条不紊地改变了bnAb结合的茎部位的一种氨基酸结构单元，Wu及其同事发现了许多单突变和双突变，它们可以使H3N2流感逃脱抗体的感染阻断作用。

研究小组还在流行的流感病毒株的基因序列数据库中发现了这些“抗性突变”的一些实例，这表明这种突变已经偶然地在一小部分普通流感病毒中发生。

逃生技巧因流感应变而异

尽管实验和分析表明，H3N2病毒具有广泛的抵抗力突变能力，但H1N1病毒却并非如此。研究人员测试了几种H1N1病毒，发现除了具有弱逃逸作用的罕见突变外，似乎没有一种能够突变和逃逸。H3N2和H1N1亚型是人类传播的大部分流感病毒株的原因。

研究人员使用结构生物学技术证明了血凝素茎结构的差异如何使H3N2流感病毒比H1N1病毒更容易对两种茎结合抗体产生抗性突变。

“如果H3N2相对较容易逃脱那些通用流感疫苗应诱导的原型抗体bnAb，那么我们可能需要更仔细，更严格地考虑针对某些流感亚型的通用流感疫苗的设计，”说。“好消息是，通用流感疫苗至少应能有效对抗H1N1亚型。”

研究人员现在计划对其他流感亚型和bnAb进行类似的研究。他们说，原则上，一种引起多种bnAb的疫苗会攻击流感病毒的不同位点，或者更能适应病毒的变化，这种疫苗可以帮助减轻耐药性突变的问题。

###

参考：Nicholas C. Wu，Andrew J. Thompson，Juhye M. Lee，Wen Su，Britni M. Arlian，Jia Xie，Richard A. Lerner，Hui所著的“对H3和H1流感病毒中HA抗体抗性的不同遗传障碍” -颜ing，杰西·布鲁姆（Jesse D.Bloom）和伊恩·威尔逊（Ian A.Wilson），2020年6月19日，《科学》。
10.1126 / science.aaz5143

比尔和梅琳达·盖茨基金会（OPP1170236）和美国国立卫生研究院（K99 AI139445，F30 AI136326，R01 AI127893，R56 AI127371，R01 AI114730）为这项研究提供了支持。