亨廷顿病的神经脆弱性与遗传物质的免疫反应相关

在右侧是来自亨廷顿的模型小鼠的神经元，呈现出比左侧的神经元在绿色的高度呈现更多的PKR（对线粒体RNA的标记物），这是来自健康小鼠的神经元。

在第一项研究中，全面地追踪不同类型的脑细胞如何应对导致亨廷顿疾病（HD）的突变，麻省理工学院神经科学家发现，特别患有患有神经元的死亡原因可能是对遗传物质错误的免疫应答由线粒体释放，细胞组分提供具有能量的细胞。

在不同阶段的不同阶段的不同细胞类型中，研究人员测量了与亨廷顿疾病和各种遗传突变的各种程度的小鼠一起死亡的人的脑样本中的RNA水平与脑样中的水平。在两种物种中的几种新的观察中，特别突出的是，来自线粒体的RNA在脑细胞内错位，称为多刺的突出斑（SPN），这种疾病被蹂躏，有助于其致命的神经症状。科学家观察到这些杂散RNA看起来与细胞不同于来自细胞核的RNA不同，引发了一个有问题的免疫反应。

“当这些RNA从线粒体释放到细胞上，他们可以看起来就像病毒RNA一样，这种触发器先天免疫力，可以导致细胞死亡，”麻省理工学院大脑和认知科学部的副教授副教授迈里亚姆希曼学习说，菲尔学习和记忆研究所，以及广泛的麻省理工学院和哈佛大学。“我们认为这是触发之前在高清中看到的炎症信号传导的途径的一部分。”

Piceer Hyeseung Lee和前访问科学家Robert Fenster是该研究的联合主导作者。

线粒体事故

该团队的两种不同的筛选方法，“陷阱”，可用于小鼠，以及单核RNA测序，也可用于小鼠和人类，不仅拾取了最专门在SPN的线粒体RNA的存在，而且表达了一种缺乏氧化磷酸化的基因表达的缺陷，燃料饥饿的神经元用作能量。小鼠实验表明，这种下调氧化磷酸化和线粒体RNA释放的增加均在疾病早期发生，在大多数其他基因表达差异都表现出来之前。

此外，研究人员发现，称为PKR的免疫系统蛋白的表达增加，其已被证明是释放线粒体RNA的传感器。事实上，该团队发现PKR不仅在神经元升高，而且还活化并结合线粒体RNA。

希曼说，新发现似乎与亨廷顿疾病这样的临床条件相结合，如亨廷顿疾病，导致脑部地区的脑区损坏。在称为AICARDI-GOUTIESRES综合征的情况下，由于误解的先天免疫应答，相同的大脑区域可能会受损。此外，硫胺素缺乏症的儿童患有线粒体功能障碍，并且先前的研究表明，具有硫胺素缺乏的小鼠显示PKR激活，就像希曼的团队一样。

“这些非高清人类疾病，其特征在于纹状体性能死亡，通过将氧化代谢缺陷和自身炎症激活现象联系在这里直接对人体纹纹细胞死亡，缺乏[亨廷顿的突变]背景，”他们写道：“这些非高清人类疾病延伸了我们的研究结果的重要性。” inneuron。

其他观察

虽然线粒体RNA释放发现是最引人注目的，但他的研究产生了其他几种潜在的有价值的发现，尤马说。

一个是该研究在基因表达中产生了显着差异的综合目录，包括与重要神经功能相关的那些，例如它们的突触电路连接和昼夜节奏功能。另一方面，基于一些团队对结果的分析，是这些改变对神经元的基因转录的主调节器可以是视黄酸受体B（或“RARB”）转录因子。希曼说，这可能是一个临床上有用的发现，因为有可能激活RARB的药物。

“如果我们能抑制转录的错误测定，我们可能能够改变疾病的结果，”希曼推测。“这是测试的重要假设。”

另一个基本的研究发现是许多基因表达差异，研究人员在人脑样本中看到的神经元在小鼠神经元中看到的变化相匹配，提供小鼠模型对研究这种疾病有用的额外保证，希曼说。这个问题已经困扰了这个领域，因为小鼠通常不会像人们那样展示那么多神经元死亡。

“我们所看到的是，实际上鼠标模型概括了在这些阶段高清人神经元中发生的基因表达变化，”她说。“有趣的是其他一些非神经元，细胞类型没有在人类疾病和小鼠模型之间尽可能多地展示，我们的团队认为将有助于在未来的研究中对其他调查人员有所帮助。”

单一核RNA测序研究是与MIT计算机科学与人工智能实验室的MANOLIS KELLIS集团长期合作的一部分。两位实验室一起希望在不久的将来扩展这些研究，以进一步了解亨廷顿的疾病机制。

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参考：“细胞类型的转录组织揭示了突变亨廷顿，通过Hyeseung Lee，Robert J. Fenster，S. Sebastian Pineda，Whitney S. Gibbs，Shahin Mohammadi，Jose Davila-Velderrain，Francisco-velderrain，弗朗西斯科·吉姆省。Garcia，Martine Therrien，Hailey S. Novis，Fan Gao，Hilary Wilkinson，Thomas Vogt，Manolis Kellis，Matthew J. Lavoie和Myriam Heiman，2012年7月17日，Neuron.doi：
10.1016 / J.NEURON.2020.06.021

此外，本文的其他作者除了希曼，李和奉斯特之外，还有粉丝，塞巴斯蒂安Pineda，Whitney Gibbs，Shahin Mohammadi，Jose-Davila-Velderrain，Francisco Garcia，Martine Therrien，Hailey Novis，Hilary Wilkinson，Thomas Vogt，Manolis Kellis，和马修Lavoie。

CHDI基金会，国家卫生院校，MIT植物植物植物研究基金会和JPB基金会资助了这项研究。