Deltarasin阻断致癌蛋白KRAS，为癌症治疗开辟了新途径

时间：2021-05-18 11:57:13 来源：

左：在用抑制剂deltarasin处理之前，Panc-1细胞中KRAS的荧光显微照片。主要在质膜上观察到KRAS的定位。对，用deltarasin处理后的Panc-1细胞。用强效抑制剂处理可降低细胞膜中KRAS的浓度，并将KRAS置换到细胞内的膜上。分子生理学MPI

马克斯·普朗克研究所（Max Planck Institute）的科学家们发现了Deltarasin如何阻止致癌蛋白KRAS转运到细胞膜，从而为癌症治疗开辟了新途径。

开发抗癌治疗方法的主要目标之一是找到一种有效对抗已知为KRAS的致癌蛋白的抑制剂。尽管进行了数十年的活性剂研究，但仍无法成功干预这种蛋白质的促癌作用。只有将KRAS锚定在细胞膜中后，它才能发挥全部功能。因此，KRAS在细胞中的位置与其促癌作用密切相关。在一项新的研究中，位于多特蒙德的马克斯·普朗克分子生理研究所的研究人员现在发现，新型抑制剂会如何干扰KRAS向细胞膜的转运。Deltarasin作为抑制剂的方法并不像以前的方法那样针对KRAS本身，而是针对KRAS转运蛋白PDE。δ这些研究结果开辟了癌症治疗的方法，尤其是对于最致命的所有癌症，即胰腺癌，胰腺癌通常在治疗无法解决的晚期才被发现。

蛋白质KRAS是在正常条件下调节细胞生长和细胞裂解的分子开关。这种蛋白质的突变导致不受控制的慢性“开启”状态，并最终通过连续的细胞生长形成肿瘤。由于每三分之一的肿瘤在RAS蛋白中都有突变，因此数十年来，这些一直是抑制剂研究的重点。KRAS蛋白占据着中心位置。例如，在来自胰腺癌患者的所有肿瘤细胞的很大一部分中发现了突变的KRAS蛋白。然而，到目前为止，尚未开发出针对KRAS突变的药物，因此从胰腺癌中恢复的可能性仍然很小。

当开发针对非常危险的疾病（如胰腺癌）的治疗方法时，通常需要一个小的有机分子与KRAS等蛋白质的表面结合。在这种方法中，分子与蛋白质表面的精确配合尤为重要。该识别过程可与锁的钥匙功能相媲美。几十年来，制药行业已投入巨资寻找KRAS的兼容分子钥匙，不幸的是没有成功。

MPI研究人员没有继续寻找KRAS本身的密钥，而是走了另一条路。在他们的新工作中，他们利用了先前研究的知识，在其中他们将δPDE确定为KRAS的转运蛋白。通过最现代的高通量技术，研究人员能够找到该辅助蛋白PDE的第一种弱抑制剂物质。δ在化学家和结构生物学家之间的共同努力下，随后对这些物质进行了改进，以提高其对PDE的适应性。δ

PDE转运蛋白表面上的高效抑制剂（棒状δ模型）。分子生理学MPI

细胞生物学家测试了最有效的抑制剂deltarasin，其与培养的人类细胞内KRAS定位有关的有效性。他们能够证明KRAS不再保留在质膜上，而是分布在整个细胞中。随后，他们研究了与对照细胞相比存活率取决于KRAS突变的肿瘤细胞的生长情况。用抑制剂处理细胞后，他们可以观察到所谓的KRAS依赖性肿瘤细胞死亡，而没有KRAS突变的对照细胞继续生长。

在研究结束时，在以前接受过注射具有KRAS突变的人肿瘤细胞的小鼠中，将deltarasin作为抑制剂进行了测试。在此，与安慰剂相比，deltarasin在抑制肿瘤生长方面也有效。

因此，Deltarasin作为一种优化的抑制剂是活性物质研究领域中的一个里程碑，并已经启发了许多制药公司研究具有KRAS突变的肿瘤。

出版物：Gunther Zimmermann等人，“对KRAS-PDE相互作用的小分子抑制会削弱致癌δ的KRAS信号传导”，《自然》 497号，638-642页，2013年。 doi：10.1038 / nature12205

图片：分子生理学MPI

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