研究人员将遗传突变与严重肥胖症联系起来

时间：2021-05-25 10:52:03 来源：

研究人员发现了严重肥胖的遗传原因，发现具有这种基因突变的小鼠即使在食用与正常小鼠相同数量的食物的情况下体重也会增加。

波士顿儿童医院的哈佛医学院研究人员发现了严重肥胖的遗传原因，尽管这种现象很少见，但它引起了有关普通肥胖人群体重增加和能量消耗的新问题。这项研究于7月19日发表在《科学》杂志上，涉及几组肥胖人类的遗传调查和小鼠实验。

具有基因突变的小鼠即使在食用与正常小鼠相同数量的食物的情况下也体重增加。受影响的基因Mrap2具有人类对应基因（MRAP2），似乎参与调节新陈代谢和食物消耗。

该研究的首席研究员约瑟夫·马祖布（Joseph Majzoub）说：“这些老鼠并没有燃烧脂肪，而是以某种方式抓住了脂肪。”“具有基因突变的小鼠体重增加，我们在一群肥胖的人类中发现了类似的突变。”

由Mrap2基因产生的蛋白质似乎促进了大脑中称为Mc4r受体的信号传导，这有助于增加新陈代谢并降低食欲，这是参与能量调节的较大信号链的一部分。脂肪细胞产生激素瘦素，促使大脑中的受体刺激第二激素MSH的产α生。Mc4r在Mrap2的帮助下检测到这种激素，从而导致食欲和体重下降。已知该信号链中的突变（包括Mc4r中的突变）会增加肥胖的可能性。

Majzoub，第一作者Masai Asai，现在在日本名古屋大学工作，他的同事研究了带有Mrap2基因的小鼠，其整体和大脑都被敲除。在这两种情况下，小鼠都长到正常大小的两倍。当敲除两个拷贝的Mrap2时，体重增加最大，但是小鼠仍显示出一个工作拷贝的基因增加体重和食欲。男性比女性体重增加更为明显。此外，当饲喂高脂饮食时，没有Mrap2的小鼠比正常小鼠的体重增加更多。

令人惊讶的是，虽然没有Mrap2的小鼠起初并未进食更多，但它们的体重增长仍然快于对照组。后来，即使保持相同的饮食和食物量，他们的食欲也增加了，而且体重继续比对照组增加。最后，突变小鼠必须饲喂10％至15％的脂肪，才能显示出与正常同龄小鼠相同的体重增加。一旦他们放开饮食限制，他们的体重增加就会增加。

为了研究人类中的基因，Majzoub与剑桥大学的Sadaf Farooqi以及其他人合作研究了来自世界各地的肥胖患者群体。研究小组在500名人群中发现了相当于人类Mrap2的四个突变，所有这些突变均来自于严重的早发性肥胖症患者。四位受影响的患者中的每位仅具有一个突变拷贝。

尽管这项发现表明这些罕见的突变直接导致不到1％的肥胖人群中的肥胖症，但研究人员怀疑该基因中的其他突变可能更常见，并且可能与其他突变和环境因素相互作用而导致更常见的肥胖症形式。“我们发现了对基因没有明显损害的其他突变，” Majzoub指出。“这些更常见的突变中有一些实际上可能是致病的，尤其是与同一途径中的其他基因结合时。”

一种名为节俭基因假说的有趣理论认为，像Mrap2这样的基因中存在稀有突变，因为它们在严重饥荒时期为人类提供了进化优势。进一步研究这些突变如何发挥作用，可能有助于洞悉人体的能量存储和使用机制。在本研究中，实验室没有观察到任何东西可以解释为什么突变小鼠存储更多的食物能量，例如活动水平或热量输出的差异。

Majzoub和他的同事们希望扩大研究范围，研究更多的肥胖人群，包括他们的活动和饮食习惯，以及进一步探索该基因如何改变能量平衡。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIHP30-HD18655），蒂莫西·墨菲（Timothy Murphy）基金，国家精神分裂症和抑郁症研究联盟，惠康基金会（Wellcome Trust），医学研究理事会（G0802796）和NIHR Cambridge的资助。生物医学研究中心和R01DK075787。

出版物：Masato Asai等人，“黑皮质素2受体附件蛋白2的功能丧失与哺乳动物肥胖有关”，《科学》，2013年7月19日：卷341号6143页，第275-278页； DOI：10.1126 / science.1233000

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