生物学家发现保护线粒体的途径

麻省理工学院的生物学家发现了第一个针对蛋白质输入错误时帮助线粒体的细胞反应。图片由研究人员和Ella Maru Studio提供。

麻省理工学院的科学家发现了一种监测蛋白质导入线粒体并在该过程出错时引起细胞反应的途径。

如果有一个事实，就是大多数人都保留了基本生物学的知识，那就是线粒体是细胞的强大力量。这样，它们分解分子并制造新的分子以产生生命所需的燃料。但是线粒体依靠蛋白质流来维持这种能量产生。它们几乎所有的蛋白质都是在周围的凝胶状细胞质中产生的，必须将其导入线粒体中以保持强大的功能。

麻省理工学院的一位生物学家二人组揭示了当线粒体表面的蛋白质运输阻塞阻止适当的进口时会发生什么。它们描述了线粒体如何与细胞的其余部分通信以发出问题信号，以及细胞如何响应以保护线粒体。这种新发现的分子途径称为mitoCPR，可在这种压力下检测出进口事故并保持线粒体功能。

麻省理工学院生物学系Kathleen and Curtis Marble癌症研究教授Angelika Amon说：“这是检测线粒体蛋白质进口并在无法获得所需蛋白质时帮助线粒体的第一个机制。”他还是麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，霍华德·休斯医学研究所的研究员和该研究的高级作者。“以前已经建立了对线粒体压力的反应，但是这种方法专门针对线粒体的表面，清除了粘在毛孔中的错误折叠的蛋白质。”

阿蒙实验室的博士后希拉·魏德伯格（Hilla Weidberg）是这项研究的主要作者，该研究于4月13日发表在《科学》杂志上。

为动力加油

线粒体很可能是很久以前就开始独立的实体，后来被宿主细胞吞没。他们最终放弃了控制，将大多数重要基因转移到了另一个细胞器-细胞核，细胞的其余遗传蓝图被储存在细胞器中。这些基因的蛋白质产物最终在细胞核外的细胞质中产生，然后被引导至线粒体。这些“前体”蛋白包含特殊的分子邮政编码，可引导它们穿过线粒体表面的通道到达各自的宿主。

为了进入线粒体，蛋白质必须展开并细腻地穿过狭窄的通道。这造成了不稳定的局面；如果需求太高，或者不应该折叠蛋白质，就会形成瓶颈，任何瓶颈都不会过去。当线粒体扩张以自我制造时，或者在耳聋-肌张力障碍综合征和亨廷顿舞蹈症等疾病中，这种情况就很容易发生。

阿蒙说：“我们发现的这种机制似乎可以驱逐线粒体表面的蛋白质，并将它们送去降解。”“另一种可能性是这种mitoCPR途径实际上可能会展开这些蛋白质，从而使它们有第二次机会被推过膜。”

最近在酵母中发现了另外两个对累积的线粒体蛋白也有反应的途径。但是，这两种清除蛋白都只是从线粒体周围的细胞质中拒绝，而不是去除聚集在线粒体自身上的蛋白质。

“我们知道对线粒体压力的各种反应，但是没有人描述对蛋白质输入缺陷的一种反应，该缺陷专门保护线粒体，而这正是mitoCPR的作用，” Weidberg说。“我们想知道细胞对这些问题的反应，因此我们着手使进口机器超载，导致许多蛋白质同时涌入线粒体并堵塞毛孔，从而触发细胞反应。”

哈佛大学分子与细胞生物学教授弗拉德·丹尼克（Vlad Denic）表示：“使我们的细胞完全依赖线粒体的原因是细胞生物学中数百万美元的问题之一。”“这项研究揭示了该问题的一个有趣的反面：当您人为地使线粒体生活变得艰难时，他们是否会编程说“帮助我们”，以便宿主细胞能够拯救他们？这些工作可能对人类发展和疾病造成的影响可能会非常令人印象深刻。

理解的途径

大约在二十年前，研究人员开始注意到，为了某种未知的原因，在酵母线粒体突变体中也表达了捍卫细胞抵抗药物和其他外来物质所需的基因（合称为多药抗性（MDR）反应）。这表明负责与DNA结合并引发MDR反应的蛋白质必须具有双重目的，有时还需要触发另一个单独的途径。但是，确切地说，第二种途径与线粒体的关系仍是一个谜。

魏德伯格说：“二十年前，科学家认识到mitoCPR是一种对抗线粒体功能障碍的机制。”“今天，我们终于为其赋予了特征，并为其命名，并确定了其确切功能：帮助线粒体蛋白质导入。”

随着进口过程的放慢，阿蒙（Amon）和韦德伯格（Weidberg）确定，启动mitoCPR的蛋白质-转录因子Pdr3-与细胞核内的DNA结合，从而诱导了称为CIS1的基因的表达。所得的Cis1蛋白与线粒体表面的通道结合，并募集另一种蛋白AAA +腺苷三磷酸酶Msp1，以帮助从线粒体表面清除未导入的蛋白并介导其降解。尽管MDR反应途径不同于mitoCPR，但两者均依赖于Pdr3激活。实际上，mitoCPR需要它。

“两种途径是否相互影响是一个非常有趣的问题，”阿蒙说。线粒体由许多生物合成分子组成，通过与蛋白质进口混为一团来阻断其功能可能导致中间代谢产物的积累。这些可能对细胞有毒，因此您可以想象激活MDR反应可能会抽出有害的中间体。

激活Pdr3以启动mitoCPR的问题仍然不清楚，但是Weidberg有一些想法与有毒代谢产物中间体积累产生的信号有关。尽管有证据表明线粒体确实与酵母之外的其他真核生物的细胞核通讯，但尚不确定更复杂的生物体中是否存在类似的途径。

“这真是经典的研究，”阿蒙说。“没有复杂的高通量方法，只有传统的，简单的分子生物学和带有数个显微镜的细胞生物学测定法。这几乎就像您在1980年代看到的一样。但这只是表明-直到今天-才发现了多少个发现。”

该研究由美国国立卫生研究院和美国国立癌症研究所的科赫研究所资助（核心）资助。阿蒙还是霍华德·休斯医学研究所和格伦生物医学研究基金会的研究员。魏德伯格得到了简·科芬·查尔兹儿童纪念基金会，欧洲分子生物学组织长期研究金和以色列国家博士后计划的支持，以促进科学界的女性。

出版物：Hilla Weidberg和Angelika Amon，“ MitoCPR-响应蛋白质输入压力保护线粒体的监测途径”，《科学》，2018年4月13日：卷360，第6385期，eaan4146； DOI：10.1126 / science.aan4146