生物化学家发现糖尿病患者的新目标

时间：2021-07-26 14:52:11 来源：

由数百份的激素IAPP形成的毒孔的拓扑图。

耶鲁研究人员专注于我们的简单激素，耶鲁研究员发现了细胞中有毒漏洞的特定形式 - 发现他正在利用糖尿病患者的治疗方法。

该研究于4月3日出版于自然通信，也是最近颁发的两项赠款，纽约州康涅狄格州生物科学创新基金和BlavaTnik基金在耶鲁耶鲁的创新基金总额为600,000美元。

Andrew Miranker，分子生物物理学和生物化学教授以及化学与环境工程，以及他的团队将使用这些资金将发现转化为2型糖尿病的新疗法。这项努力的一部分包括在康涅狄格州的基础上形成新的生物技术公司Adm Therapeutics。虽然研究人员目前专注于2型糖尿病，但他们开发的方法也适用于阿尔茨海默和帕金森的疾病。

2型糖尿病是一种退行性疾病，影响全球数亿人。它的进展直接与胰岛中胰岛素产生的细胞的健康联系在于胰岛 - 胰腺中的细胞组。这些细胞响应血糖的变化仔细协调胰岛素的释放。这些细胞的失败在疾病的原因中起着重要作用，因为身体失去调节血糖的能力。目前可用的药物通过刺激身体使用或消除葡萄糖的替代方式。没有批准的药物可以解决2型糖尿病的原因。

Miranker的实验室专注于蛋白质伴侣胰岛素。称为胰岛淀粉样蛋白多肽（IAPP）的蛋白质也是由这些相同细胞制成的激素。本集团已发现，当IAPP采用错误的形状时，它在足够大的胰岛膜中戳孔以杀死胰岛素分泌细胞。

“如果我们通过设计化合物来瞄准特定的IAPP结构来改善这些非常大的孔，我们可以预防毒性，”米兰克说。

IAPP在其健康状态下独立工作，但IAPP的有毒版本由数十到数百份蛋白质形成。这种庞大的结构构成了一个强大的挑战，注意到研究人员，并控制它需要与传统药物的方法非常不同。Miranker说，发现一种闭合毒洞的药物以关闭特定的毒孔，应该是在圆形钉中找到一个方形钉，但是如果你的目标更像是一个多孔的意大利面的意大利面纱，怎么样呢？“

“而不是思考蛋白质疾病目标作为刚性物体，具有明确界定的口袋，以瞄准，使药物变得非常明确，并且您要求蛋白质采用结构与其互动，”Miranker说。这相当于设计一种用作叉子的药物，以便将意大利面包裹在一起，他说，注意，“你不能用勺子吃意大利面。”

为此，Miranker Lab已开发出一种药物铅ADM-116，其与IAPP结合，可以拯救制备胰岛素的细胞。水溶性ADM-116穿过外部细胞膜，发现IAPP，并将其卷起来。通过这样做，ADM-116防止IAPP在敏感的内部细胞膜中冲出一个孔。Miranker和他的团队，最终是他康涅狄格州的公司，将这些发现转化为改善这些细胞长期健康的药物。

Miranker一直在研究蛋白质的变化可能导致20年多的毒性。现在只有这项工作才达到一个舞台，他的团队可以建立这些基本面并将其应用于人类健康。Miranker指出，1月份康涅狄格生物科学创新基金的500,000美元的授予，而去年的BlavaTnik在耶鲁公司创新基金的10万美元授予是必不可少的。

Christopher Unsworth，耶鲁合作研究办公室的业务发展副主任表示，Miranker的研究的承诺是他对这个问题采取了这种不同的方法。

他说：“他的实验室已经开发了一系列技术，以评估这些蛋白质正在发生的事情，然后设计了一种可能干扰该过程的化合物，”他说。“很多时候，我们看到了基本研究，识别可能与疾病有关的新机制，但了解这些机制并不一定会将您带到一种药物。然而，安德鲁的工作是对可能是潜在治疗的化学物质来说。“

出版物：Melissa Birol等人，“动态低聚物内的构象切换是糖尿病相关淀粉样蛋白的毒性增益，”自然通信，第9卷，物品编号：1312（2018）DOI：10.1038 / S41467-018-03651-9

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