由生物学家创造的新遗传系统可以中和基因驱动

加州大学圣地亚哥分校的科学家及其同事开发了两种新的遗传系统，它们可以在释放后停止或消除基因驱动。

两种积极的遗传学策略有助于解决有关基因驱动释放到野外的担忧。

在过去的十年中，研究人员设计了一系列控制遗传遗传平衡的新工具。基于CRISPR技术，此类基因驱动器有望从实验室转移到野外，在那里它们被工程化以抑制毁灭性疾病，例如蚊媒疟疾，登革热，寨卡病毒，基孔肯雅热，黄热病和西尼罗河。基因驱动器具有为蚊子抵抗疟疾寄生虫免疫的能力，或充当减少蚊子数量的遗传杀虫剂。

尽管最新的基因驱动已被证明可以在实验室环境中有效传播，但人们仍对将这种系统释放到野生种群中的安全性提出了担忧。关于基因驱动器的可预测性和可控性，以及一旦放开它们，如果它们扩散到预期的应用范围之外，是否可以在现场召回，已经出现了问题。

现在，加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家及其同事开发了两个新的活跃遗传系统，它们通过停止或消除野生环境中的基因驱动来解决此类风险。2020年9月18日，由Xiang-Ru Xu，Emily Bulger和Valentino Gantz领导的生物科学部门的《分子细胞》杂志提出了两种基于常见果蝇中开发的元素的新解决方案。

塔塔大学遗传与社会研究所的资深作者兼科学主任伊桑·比尔教授说：“减轻基因驱动器已知风险的一种方法是，开发出阻止其传播或在必要时将其删除的方法。”“令人担忧的是，与基因驱动器相关的未知数太多。现在，我们已经在遗传和分子水平上实现了无限的可能性，并开发了缓解因素。”

第一个中和系统被称为e-CHACR（擦除自动催化链反应中的搭便车），旨在通过“用自己的枪射击”来阻止基因驱动的传播。 e-CHACRs使用基因驱动器上携带的CRISPR酶Cas9复制自身，同时使Cas9基因突变和失活。Xu说，e-CHACR可以放置在基因组中的任何位置。

“没有Cas9的来源，它就像任何其他正常基因一样被遗传，” Xu说。“但是，一旦e-CHACR面对基因驱动器，它就会使其基因驱动器失活，并继续散布在“追逐”驱动器元件的几代人中，直到其功能从人群中消失为止。

第二种中和系统称为ERACR（自动催化链反应的元素逆转），旨在完全消除基因驱动。ERACR被设计为插入基因驱动器的位置，在此处它们使用基因驱动器中的Cas9攻击Cas9的任一侧，将其切除。删除基因驱动器后，ERACR会复制自身并替换基因驱动器。

Bier说：“如果通过携带被基因驱动器破坏的基因的功能拷贝也使ERACR处于优势地位，那么它就会越过终点线，以坚定的决心彻底消除基因驱动器，” Bier说。

研究人员在分子水平上对细节进行了严格的测试和分析，并详细分析了e-CHACR和ERACR以及所得的DNA序列。Bier估计，包括加州大学伯克利分校的数学建模者在内的研究团队大约花费了15年的时间来全面开发和分析新系统。他仍然警告说，可能会出现无法预料的情况，并且中和系统不应以错误的安全感用于现场实施的基因驱动器。

他说：“这类制动元件应该被开发并保留起来，以备不时之需，因为不知道这些制动元件与它们设计用来操纵的基因驱动器之间是否存在某些罕见的异常相互作用，可能会有意想不到的活动，”他说。

布尔格认为，基因驱动器具有减轻痛苦的巨大潜力，但负责任地部署基因驱动器，取决于万一发生无法预料的后果，就要有适当的控制机制。ERACR和eCHACR提供了阻止基因驱动扩散的方法，在ERACR的情况下，可以潜在地将工程改造的DNA序列恢复为更接近天然序列的状态。

“由于ERACR和e-CHACR没有自己的Cas9来源，它们只会在基因驱动自身的范围内传播，而不会编辑野生型种群，” Bulger说。“这些技术并不是完美的，但是我们现在对为什么以及意想不到的结果如何影响其功能有了更全面的了解，我们相信，如果有需要，它们有可能成为强大的基因驱动控制机制。”

参考：徐翔如Shannon Xu，Emily Bulger，Valentino Gantz，Carissa Klanseck，Stephanie Heimler，Ankush Auradkar，Jared Bennett，Lauren Ashley Miller，Sarah Leahy，Sara Sanz Juste，Anna Buchman撰写的“用于终止或删除基因驱动的有效遗传中和元件” ，奥马尔·阿克巴里（Omar Akbari），约翰·马歇尔（John M.Marshall）和伊桑·比尔（Ethan Bier），2020年9月18日，分子细胞。
10.1016 / j.molcel.2020.09.003

对研究的支持包括：美国国立卫生研究院（R01 GM117321; DP5OD023098）; Paul G.Allen Frontiers小组杰出研究者奖； DARPA的“安全基因”计划（HR0011-17-2-0047）；以及印度塔塔信托基金会（Tata Trusts）送给TIGS-UC圣地亚哥的礼物。

Bier和Gantz拥有股份并在Synbal Inc.的董事会和科学顾问委员会中任职。Bier，Gantz和Akbari拥有股份，并在Agragene Inc.的科学顾问委员会中任职。Akbari也从Agragene获得收入。这些公司可能会从研究结果中受益。