快速心理恢复：实验药物在几天内逆转年龄相关的认知下降

旧小鼠的快速心理恢复表明年龄相关的损失可能是广泛的可逆性的。

根据UC旧金山科学家的一项新的研究，只有几剂实验药物可以反转与小鼠内存记忆和精神柔软性的逆转下降。称为ISRIB的药物已经显示在实验室研究中，以恢复记忆功能月后以后的脑损伤（TBI），逆向认知障碍患有综合征，预防病有关的听力丧失，用于前列腺癌的战斗类型，以及均匀的Cognitionin健康动物。

在新的研究中，2020年12月1日发布的，在开放式期刊Elife，研究人员展示了老年小鼠中的年轻人认知能力的快速恢复，伴随着脑和免疫细胞的恢复活力，这有助于解释大脑功能的改善。

无胶质电子显微镜渲染的ISRIB分子。

“ISRIB的极其快速的影响首次表明，年龄相关的认知损失的重要组成部分可能是由一种可逆的生理”阻塞“而不是更常用的退化，”苏珊娜罗西，博士，刘易斯和露丝椅II和神经系统外科部门和物理治疗和康复科学教授。

“数据表明，随着常见的假设，年龄大脑并未永久地失去了基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，但是被蜂窝压力的恶性循环被困扰，”彼得沃尔特仍然存在，“博士学位博士学位，博士学位生物化学和生物物理学系，霍华德休斯医学院调查员。“我们与ISRIB的工作展示了一种破坏该循环并恢复随着时间的推移所遭受的认知能力的方法。”

可以重新启动细胞蛋白质生产持有老化和其他疾病的关键吗？

沃尔特赢得了众多科学奖，包括突破，Laskerandshawization，为他几十年的细胞应激反应研究。ISRIB于2013年在沃尔特的实验室发现，通过重新启动细胞的蛋白质生产机械，在这些压力响应之后重新启动细胞的蛋白质生产机械 - 一种称为综合应力响应的蜂窝质量控制机制（ISR; ISRIB代表ISR抑制剂）。

彼得沃尔特，博士。

ISR通常检测蛋白质产生的蛋白质产生的问题，潜在的病毒感染或癌症促进基因突变 - 并通过将制动器放在细胞的蛋白质合成机械上进行响应。这种安全机制对于除草的细胞至关重要，但是如果在像大脑这样的组织中粘在上面的位置，它会导致严重的问题，因为细胞失去了执行正常活动的能力，沃尔特和同事发现。

特别是，沃尔特和罗西最近的动物研究由罗杰斯家族基金会的早期慈善支持使得在TBI之后患者持续认知和行为缺陷的慢性ISR激活，通过表现出小鼠，短暂的ISRIB。治疗可以重新启动ISR并几乎过夜恢复正常大脑功能。

TBI患者的认知缺陷通常被比作过早老龄化，这使ROSI和沃尔特致意想知道ISR也可以利于纯粹与年龄相关的认知下降。众所周知，衰老是危及身体细胞蛋白质的产生，因为生活的许多侮辱堆积和慢性炎症等压力磨损在细胞上磨损，可能导致ISR的广泛激活。

“我们已经看到了ISRIB如何在具有创伤性脑损伤的动物中恢复认知，这在许多方面就像是一个与年龄相关的认知衰退的加速版本，”UCSF脑和脊柱神经认知研究总监ROSI说受伤中心和UCSF威尔神经科学研究所的成员。“它看起来像是一个疯狂的想法，但询问药物是否可以逆转老化的症状，这只是一个逻辑的下一步。”

改善认知，提高神经元和免疫细胞功能

在新的研究中，研究人员由ROSI Lab Postdoc Karen Krukowski，Phd，训练有素的老年动物通过找到一个隐藏的平台来逃离水汪汪的迷宫，这是一个通常对旧动物学习的难​​以努力的任务。但是，在为期三天的培训过程中接受了小日常药物的动物能够完成任务以及青春老鼠，比没有收到药物的同龄动物更好。

研究人员然后测试了这种认知复兴持续的时间以及它是否可以概括到其他认知技能。在初始isroib治疗后几周，他们培养了同一鼠的迷宫，以发现他们退出的迷宫日常发生变化 - 对老年老鼠的心理柔韧性的考验，就像人类一样，倾向于越来越陷入困境。小鼠谁收到了短暂的ISRIB治疗，前三周仍然在青春级别进行，而未经治疗的小鼠继续奋斗。

苏珊娜罗西，博士。

要了解ISRIB如何改善大脑功能，研究人员研究了海马细胞的活性和解剖学，一个大脑地区，在学习和记忆中具有关键作用，仅在给予动物单剂量的ISRIB后。他们发现神经元老化的常见签名在整夜之中消失了：神经元的电气活性变得更加短暂，响应于刺激，并且细胞与周围的细胞显示出更强大的连接，同时也显示出彼此形成稳定连接的能力通常仅在年轻的小鼠。

研究人员继续学习ISR如何扰乱老龄化和其他条件的认识，并了解Isrib的认知福利可能持续多久。在新发现提出的其他谜题中，发现ISRIB还改变了免疫系统的T细胞的功能，这也容易发生与年龄相关的功能障碍。研究结果表明，药物可以改善老年动物的认知的另一种路径，并且可能对阿尔茨海默氏症的疾病产生影响，该疾病已与由老化免疫系统引起的炎症有关的糖尿病。

“这对我来说非常令人兴奋，因为我们知道老龄化对T细胞产生了深刻和持续的影响，并且这些变化可能影响海马的大脑功能，”罗西说。“目前，这只是一个有趣的观察，但它给了我们一个非常令人兴奋的生物拼图来解决。”

广泛的效果举例说明了基础研究的“偶然”

Rosi和Walter由Calter的2013年研究QB3 Biotech Innovation Hub大学执行董事神庙博士，博士学位，展示该药物似乎瞬间提高健康小鼠的认知能力。对于ROSI，该研究的结果暗示了大脑中的一些围绕的认知潜力，分子以某种方式解锁，并且她想知道这种额外的认知提升可能会使患者受益于创伤性脑损伤的神经损伤患者。

实验室加入了力量研究小鼠的问题，并被他们发现的东西震惊。Isrib不仅弥补了小鼠中的一些认知缺陷，造成了创伤性脑损伤 - 它抹去了它们。“这从来没有见过，”Rosi说。“该领域的口头禅是脑损伤是永久性的 - 不可逆转。如何用小分子进行一次治疗使它们过夜消失？“

进一步的研究表明，具有创伤性脑损伤的动物的整个脑中的神经元彻底堵塞了ISR。使用ISRIB释放那些刹车让脑细胞立即恢复正常业务。最近，具有非常温和的重复性脑损伤的动物的研究 - 类似于多年来经历许多温和脑震荡的专业运动员 - 表明ISRIB可以逆转与额面皮质中对自控电路损坏相关的风险行为。

“补充说，凯伦的老龄老鼠的新结果只是惊人。沃尔特补充说，这并不常见了一位表现出如此多的潜在和承诺的候选人。“这个项目也展示了UCSF社区的力量 - 苏珊娜和我彼此不认识并生活在不同的世界，直到Regis Kelly把我们聚集在一起，使得我们之前两者都没有实现这一强大的联系。”

凯莉说：“像这样的惊人的突破比苏珊娜和彼得的辉煌和实验技巧更需要。”“他们还需要像罗杰斯家族基金会这样的捐助者，愿意弥合巨大基础研究和对社会非常有利于社会的产品之间的差距。”

沃尔特说，ISRIB探索了旧金山南旧金山的Calico，以及探索衰老的生物学的公司，以及针对ISR治疗疾病的想法已经被许多其他制药公司拿到。

有人可能认为干扰ISR，一种临界蜂窝安全机制，肯定会有严重的副作用，但到目前为止在他们的所有研究中，研究人员都观察到没有。沃尔特说，这可能是由于两个因素。首先，需要几个剂量的ISRIB重置不健康，慢性ISR激活到更健康的状态，之后它仍然可以正常响应inpidual细胞中的问题。其次，伊斯里布在施加到激发最强大的形式中，实际上没有效果，例如，抗激进病毒感染。

当然，这两种因素都使分子不太可​​能具有负副作用 - 以及更具吸引力的潜在治疗方法。“这几乎似乎太好了，但与ISRIB一起似乎已经达到了一个理想的治疗窗户操纵ISR的甜蜜点，”沃尔特说。

参考：“小分子认知增强剂逆转小鼠年龄相关的记忆下降”，由凯伦克鲁克斯基，琥珀诺兰，埃尔马弗里斯，伊尔瓜，冈萨罗·乌雷塔，凯瑟琳国李，玛丽亚·塞雷塔，埃德华伊丽莎拉斯，路易斯·德尔戈多，塞巴斯蒂安贝尔纳尔，彼得沃尔特和苏珊娜罗西，2020年12月1日，Elife.doi：
10.7554 / Elife.62048

作者：该研究的其他作者是琥珀诺兰，Elma S. Frias，Morgane Boone，Katherine Grue，Maria-Serena Paladini，以及UCSF的Edward Elizarras;和智利圣地亚哥的GuidaciónCenencia＆Vida的Gonzalo Ureta，Luz Delgado和Sebastian Bernales。Bernales也是Praxis Biotech，LLC的员工。

资金：该研究得到了罗杰斯家族基金会的持续慷慨支持，以及美国国立衰老研究所（NIA F32AG054126）的UCSF Weill Innovation奖，美国国家卫生学院（NIA R01AG056770）;国家推进翻译科学中心（NCATS TL1 TR001871）; ANID项目AFB 170004;国家神经障碍和中风研究所（NINDS K08NS114170）和Howard Hughes医学研究所（HHMI）。

披露事项：Gonzalo Uroeta在Fundacion Ciencia＆Vida工作，并从Praxis Biotech获得部分资金。Sebastian Bernales是Praxis Biotech的员工。Peter Walter是由加利福尼亚大学举办的美国专利9708247上的发明者，该专利将描述Isrib及其类似物。本发明的权利由UCSF许可到Calico。