科学家们扭转了老化时钟：通过表观遗传重编程恢复与年龄相关的视觉损失

概念证明研究代表首先通过表观遗传重编程逆转动物中的老化时钟。将胚胎基因转化为小鼠视网膜的重新编程细胞。Approach逆转青光眼诱导的动物损伤.Approach也恢复了与年龄相关的视觉老年人丧失损失。作品法案在其他组织中使用相同方法的承诺，在眼睛之外的器官。遗产奠定了治疗人类各种与年龄相关疾病的阶段。

哈佛医学学校科学家通过转回视网膜中的老年眼细胞的时钟成功恢复了小鼠的视觉，以重新捕获年轻的基因功能。

今日（12月2日，2020年）在自然中描述的团队工作代表了第一次演示，即可以安全地重新编程复杂组织，例如眼神的神经细胞，以至于较早的年龄。

除了重置细胞的衰老时钟之外，研究人员还成功地逆转了动物的视力丧失，其具有模仿人的青光眼的状态，这是世界各地失明的主要原因。

该团队表示，成就代表了逆转青光眼诱导的视觉损失的首次成功尝试，而不是仅仅遏制其进展。如果通过进一步研究复制，该方法可以为疗法铺平疗法，以促进各种器官的组织修复和人类的逆转老化和年龄相关疾病。

“我们的研究表明，它可以安全地逆转复杂组织的年龄，如视网膜并恢复其年轻的生物学功能，”哈拉德尼克研究所的遗传学教授，哈佛大学学院，联合主任保罗F.Glenn HMS老龄化研究的生物学中心和老龄化专家。

Sinclair和同事谨慎，在任何人类实验之前，在进一步的研究中仍有待复制的研究结果仍然被复制，包括在不同的动物模型中。尽管如此，他们补充说，结果提供了概念证明和为一系列与年龄相关的人类疾病设计治疗的途径。

“如果通过进一步的研究肯定，这些结果可能会转化为青光眼等年龄相关的视觉疾病的调节性和大量疾病的生物学和医学治疗领域，”Sinclair说。

对于他们的工作，团队使用腺相关病毒（AAV）作为车辆，以递送小鼠三个青年恢复基因-OTT4，SOX2和KLF4的视网膜 - 通常在胚胎发育过程中接通。三个基因与在这项工作中没有使用的第四个基因统称为Yamanaka因素。

治疗对眼睛有多种有益的影响。首先，它在具有损坏视神经的小鼠中促进神经再生后的神经再生。其次，它具有模拟人青光眼的病情的动物中的视力丧失。第三，它在没有青光眼的老化动物中逆转视力丧失。

该团队的方法是基于关于我们年龄为何的新理论。体内的大多数细胞含有相同的DNA分子，但具有广泛的功能。为了达到这种专业化程度，这些细胞必须只读特定于其类型的基因。该调节功能是表观蛋白酶的utView，在特定模式中转动基因的系统，而不改变基因的基本基础DNA序列。

该理论假设对外延蛋白酶的变化随着时间的推移而导致细胞读取错误的基因和出现故障引起衰老的疾病。外延蛋白组最重要的变化之一是DNA甲基化，将甲基加到DNA上的过程中的方法。在胚胎发育期间铺设DNA甲基化的图案以产生各种细胞类型。随着时间的推移，未丧失的DNA甲基化模式丢失，并且应接通电池内的基因被关闭，反之亦然，导致细胞功能受损。其中一些DNA甲基化变化是可预测的并且已用于确定细胞或组织的生物时期。

然而，DNA甲基化驱动细胞内与年龄相关的变化是否保持不清楚。在目前的研究中，研究人员假设，如果DNA甲基化确实，确实是对照衰老，那么擦除其一些足迹可能会逆转生物体内细胞的年龄并将其恢复到他们之前更年轻的状态。

过去的工作已经取得了在实验室菜肴中种植的细胞中的这种壮举，但下降缺乏在生物体中的作用。

新发现表明该方法也可以在动物中使用。

克服一个重要的障碍

Lead Chine Author，Yuancheg Lu，HMS的遗传学研究员和辛克莱实验室的前博士生，开发了一种基因治疗，可以安全地逆转活血中细胞的年龄。

卢的工作在诺贝尔·雅马卡的奖杯中建立了Shinya Yamanaka的发现，他确定了四种转录因子，Oct4，Sox2，KLF4，C-Myc，可以抹去细胞上的表观遗传学标志物并将这些细胞返回到它们可以的原始胚胎状态发展成任何其他类型的细胞。

然而，随后的研究显示了两个重要的挫折。首先，当在成人小鼠中使用时，四个Yamanaka因素也可能诱导肿瘤生长，使方法不安全。其次，因素可以将蜂窝状态重置为最原始的单元状态，从而完全擦除细胞的身份。

鲁和同事通过略微修改方法来绕过这些障碍。它们丢弃了基因c-myc，只交付了剩余的三个山雀基因，Oct4，Sox2和KLF4。修饰的方法成功反转了细胞衰老而不加油肿瘤生长或失去其身份。

基因疗法应用于视神经再生

在目前的研究中，研究人员靶向中枢神经系统中的细胞，因为它是受老龄化影响的身体的第一部分。出生后，中枢神经系统将重新生成的能力迅速下降。

为了测试年轻动物的再生能力是否可以赋予成年小鼠，研究人员通过AAV将改性的三基团组合递送到具有视神经损伤的成人小鼠的视网膜神经节细胞。

对于这项工作，鲁和辛克莱与志岗何合作，HMS神经病学教授和波士顿儿童医院的眼科，他研究视神经和脊髓神经再生。

治疗导致损伤后存活的视网膜神经节细胞的数量增加了两倍，神经再生的五倍增加。

“在这个项目的开始时，我们的许多同事表示，我们的方法会失败或者对于曾经使用过于危险，”Lu说。“我们的结果表明这种方法是安全的，可能会彻底彻底改变眼睛的治疗和受老龄化影响的许多其他器官。”

逆转青光眼和与年龄相关的视觉损失

在令人鼓舞的老鼠中有视神经伤害的调查结果之后，该团队与Schepensests Eye和Ear Bruce Ksander，HMS助理教授的Schepens Eye Research研究所和Meredith Gregory-Ksander，HMS助理教授的眼科教授。他们计划两套实验：一个测试三基因鸡尾酒是否可以恢复由于青光眼引起的视觉损失，另一种是看该方法是否可以从正常老化中逆转视力损失。

在青光眼的小鼠模型中，处理导致神经细胞电活动增加和视力显着增加，通过动物在屏幕上看到移动垂直线的移动垂直线。值得注意的是，在青光眼诱导的视觉损失已经发生之后，它已经这样做了。

“在伤害发生后重新获得视觉功能很少被科学家展示，”Ksander说。“这种新方法，其成功地逆转了小鼠的多种视觉丧失原因，而无需视网膜移植，代表了再生医学中的新治疗方式。”

这种治疗在老年人，12个月大的小鼠中同样良好工作，由于正常老化，视力递减。在治疗老年小鼠后，视神经细胞的基因表达模式和电信号与幼小小鼠类似，并且恢复视力。当研究人员分析治疗细胞中的分子变化时，它们发现DNA甲基化的反转模式 - 一种观察结果，表明DNA甲基化不是仅仅是衰老过程中的标记或旁观者，而是驾驶活性剂。

“这告诉我们是一个时钟不仅仅是时间 - 是时候了，”辛克莱说。“如果你向后的手中的手，时间也向后。”

研究人员表示，如果他们的发现在进一步的动物工作中确认，他们可以在两年内启动临床试验，以测试患有青光眼的人们的疗效。研究人员说，到目前为止，调查结果令人鼓舞。在目前的研究中，通过三基因方法的一年，全身治疗小鼠的小鼠显示出没有负面副作用。

参考：“重新编程以恢复青年表观遗传信息和恢复愿景”由Yuancheg Lu，Benedikt Brommer，Xiaeoi，Anitha Krishnan，Margarita Meer，Chen Wang，Daniel L.Vera，Qiurui Zeng，Doudou Yu，Michael S. Bonkowski，Jae-Hyun Yang ，嵩林周，艾玛M.霍夫曼，Margarete M.Karg，Michael B. Schultz，Alice E. Kane，Noah Davidsohn，Ekaterina Korobkina，Karolina Chwalek，Luis A. Rajman，George M. Church，Konrad Hochedlinger，Vadim N.Crondlyer，Vadim N.Crondlyshev ，Steve Horvath，Morgan E. Levine，Meredith S. Gregory-Ksander，Bruce R. Ksander，Zhigang He和David A. Sinclair，2020年12月2日，Nature.Doi：
10.1038 / s41586-020-2975-4

本文的其他作者包括Benedikt Brommer，小田，anitha克里希南，玛格丽塔·梅尔，陈望，丹尼尔维拉，邱汇yu，迈克尔·邦克斯基，j hy杨，嵩林州，艾玛·赫夫曼，玛格丽特卡克，迈克尔舒尔茨， Alice Kane，Noah Davidsohn，Ekaterina Korobkina，Karolina Chwalek，Luis Rajman，乔治教堂，Konrad Hochedlinger，Vadim Gladyshev，Steve Horvath和Morgan Levine。

这项工作部分由哈佛医学学校表观遗传学种子赠款和开发授予，成为Glenn Schulak，Edward Schulak，Edward Schulak，国家卫生研究院（赠款R01AG019719，R37AG028730，R01EY021526，R01AG067782，R01GM065204，R01AG06540​​3，R01AG025794 ，r24ey028767和r21ey030276）和圣文森特德保罗基金会。

相关披露：David Sinclair是一名顾问，Inventor of Imuna Therapeutics的董事会成员和股权所有者，一家辩护生物科学公司开发表观遗传重新编程疗法，Zymo Research，Zymo Repary，一个表观遗传工具公司的辩护顾问。余南路，路易斯拉伯曼和史蒂夫霍温是守护者的股权所有者。乔治教堂和诺亚戴维索是恢复活力的联合创始人。