癌细胞对免疫系统施放甜蜜的咒语

将自己缩小到足够小以俯冲人类细胞的表面，并且可能会提醒地球的地形。脂肪或脂质，靠近表面，如草和灌木。蛋白质矗立在灌木丛上方，作为强大的橡树或棕榈树。但在你可以将低洼脂质与高耸的蛋白质区分开来之前，你会看到别的东西装饰这些分子 - 糖。

如果蛋白质是树木，糖是从树枝悬挂的苔藓，或者也许是掌心的大叶状物。“细胞表面基本上涂上糖，”斯坦福大学的化学家Carolyn Bertozzi说。“当他们触及目标细胞时，他们首先看到病毒，细菌和其他细胞。”

附着于细胞表面蛋白和脂质的糖通常采用精细结构。在这些结构中编码的信息有助于细胞在几乎每个组织和器官系统中彼此识别并中继消息。然而，与Life的其他建筑物块相比 - 蛋白质，脂质和核酸 - 糖中的研究默默无闻。Bertozzi说，大多数糖是如此复杂的是，许多科学家们都有不适用于了解基本生物学。“他们在不同方向上阐明了他们的研究计划。”

不是bertozzi。她是一个小型的科学家队，他们花了他们的职业生涯沉浸在糖中。他们的一些研究导致了对癌症治疗的新洞察力：操纵肿瘤细胞表面上的糖有可能扩大令人兴奋的新类癌症药物。

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目前关于战斗癌症的乐观乐观侧重于免疫疗法 - 唤醒身体防御肿瘤的药物（SN：12/27/14，p。 8）。疗法专注于阻断抑制免疫系统的蛋白质相互作用（SN：7/11/15，p。 14）。此类治疗使成千上万的癌症患者曾经无法治疗，包括2015年和2016年治疗的Formfer Princer Jimmy Carter，用于高级黑素瘤。

故事继续下面幻灯片

表面张力

癌细胞具有与免疫细胞的表面蛋白质和糖，使其对癌症的反应安静。免疫疗法在肿瘤细胞和PD-1蛋白（TEAL）上的PD-L1蛋白（浅绿色）之间的相互作用在TCells上唤醒免疫系统到肿瘤。新的一波疗法可以在肿瘤和糖结合的Siglec蛋白（紫色）上的唾液酸糖（橙色）之间的平行相互作用靶向天然杀伤细胞和其他先天免疫细胞上的糖酸糖蛋白（紫色）。

但到目前为止这些药物称为检查站阻滞剂，仅针对一些癌症，如黑素瘤，肾癌和非小细胞肺癌，而不是所有患者。估计患有药物患者的10％至20％的癌症患者表现出改善。

一种新的潜在免疫疗法旨在靶向细胞表面糖代替蛋白质。研究人员希望这些新方法将唤起新的战士 - 一个完全不同的免疫系统部分 - 战斗。目前的蛋白质靶向免疫疗法激活杀手T细胞，部分适应性免疫系统，具有记忆入侵者的记忆和响应特定威胁的能力。

另一方面，糖靶向药物会提醒先天免疫系统的细胞，例如天然杀伤细胞，或NK细胞和巨噬细胞。天生的免疫细胞也有助于捍卫身体对抗坏人，他们流感病毒或细胞已经转动癌变，但先天细胞更快地踢进了运动，而不是比T细胞的浓度较少。这两个系统是互补的。

聪明伪装

知道攻击需要什么需要免疫细胞，将自我与外国区分开，糖类发挥关键作用。一类表面糖，称为唾液酸，将身体的细胞标记为“自我”。唾液酸具有一系列生物学功能 - 它们的作用是必要的，以防止在小鼠中的这些糖合成杀死子宫中的动物。

对于我们的防御系统，细胞表面糖是分子指纹，讲述一个粗糙的免疫细胞，“这是一个好的。搬家，“Bertozzi说。某些病原体，例如导致淋病或链球菌感染的细菌具有优势。他们用唾液酸涂覆自己以隐藏免疫系统。几年前，科学家想知道肿瘤是否可能使用类似的伎俩。“我们认为，如果细菌正在这样做，也许癌细胞也是如此，”加州大学圣地亚哥大学的糖尿病·沃克斯说。

这种怀疑在一个奇怪的宗旨，但普遍的观察研究人员曾多年过：唾液酸在肿瘤细胞表面上以不同寻常的方式簇。观察到有趣的Bertozzi。在20世纪90年代末，在加利福尼亚大学伯克利举行的实验室，她看到唾液酸作为癌症的潜在标志物。在生活系统中设计对标签分子的化学反应的专家，Bertozzi思想开发测量过量的唾液酸的早期检测试验。

纸张纸后出现了与细胞表面糖过度生长的癌症。然而，这些研究没有解释什么触发唾液酸的升压或它为什么重要。“生物后果是什么？我们不知道，“Bertozzi说。所以她的癌症检测理念坐在后面的燃烧器上。

然后Bertozzi在Immonichology杂志上遇到了2010篇论文，建议在故事中有更多。在该研究中，以色列的研究人员使用化学物质使患有弱免疫系统的小鼠肿瘤。与正常小鼠诱导的肿瘤相比，这些动物生长的肿瘤具有较低水平的唾液酸。在实验室菜单中的单独实验中，研究人员从肿瘤细胞表面上剥离唾液酸，并锯出自然杀手细胞唤醒并攻击癌症。对研究人员来说，联系令人惊叹：唾液酸似乎保护免疫系统肿瘤。

连接点

虽然Bertozzi在唾液酸上困扰，但其他一些研究团队已经花了几十年来研究识别和与这些糖结合的免疫细胞。

Paul Crocker是苏格兰邓迪大学的免疫学家，研究巨噬细胞，部分早期回应，天生的免疫系统。希腊人为“大野餐”，巨噬细胞用粘性意大利面的武器感受到他们的方式寻找和吞噬病原体和染色细胞。1986年，克罗克的团队发现了一种使巨噬细胞粘稠的蛋白质。研究人员后来命名为唾液蛋白，因为它与其他细胞表面上的唾液酸结合。检查在基因中的签名DNA序列是唾液所蛋白的代码，研究人员兴奋地发现蛋白质不是一个孤独的游侠 - 它是已经已知有助于免疫细胞彼此信号的大型蛋白质家族的一部分。“这是一个突破的时刻，”克罗克说。

1993年，Varki和同事发现了来自适应性免疫系统的不同免疫细胞，也识别唾液酸。B细胞有助于将T细胞调用成作用，具有称为CD22的表面蛋白，其与细胞表面唾液酸结合。

一系列的研究表明了具有相似特征的更多免疫细胞表面蛋白质。共有14个蛋白质，称为“Siglecs”，现在构成了与唾液酸糖结合的这组免疫细胞分子。创始成员，Sialoadhesin和CD22称为SigleC-1和SigleC-2。

当Siglec-7被发现在天然杀手细胞上时，Cracker的注意力达到了癌症。他说，守卫肿瘤是“NKCELLS所闻名的，”他说。

到2014年，三方文件证实，克罗克转向关注癌症的意义。Varki的实验室和由瑞士伯尔尼大学的Stephan Von Gunten领导的团队分析了各种癌症的人们的活检材料。这些研究表明，患者肿瘤上的唾液酸确实与人体天生的免疫细胞上的Siglecs结合。

再一次，细胞表面糖像斗篷一样作用。当唾液酸与NK细胞表面上的Siglecs结合时，这些免疫细胞失去了抗癌能力。该事实显示在常见的细胞培养试验中，其与放射性肿瘤细胞混合的免疫细胞。当NK细胞受到攻击时，肿瘤细胞突发并释放放射性。但是当NK活动弱时，减少放射性水蛭。

Bertozzi及其同事通过制定一种调节细胞唾液酸水平的方法，进一步支持隐裂思想。她说，该系统是人工 - 种植在人癌细胞系表面上的合成糖分子 - 但它清楚地表明了原因和效果。通过拨唾液酸，研究人员可以保护来自NK杀戮的细胞。该团队于2014年在自然化学生物学中分享了其调查结果。

凭借来自多个实验室的证据表明肿瘤在唾液酸中剥夺了唾液酸，以阻止免疫系统，是时候考虑了从糖诱导的昏迷中唤醒免疫细胞的设计。

不可预测的普遍性

varki说，糖远离表面分子中的表面分子中的蛋白质中的蛋白质中的蛋白质。所以你认为他们会更容易的药物目标。麻烦的是，糖的难以研究比蛋白质更难以研究。

蛋白质和糖都采用三维形状来完成工作。一旦研究人员在手中有蛋白质的遗传蓝图，他们就可以预测其结构。另一方面，糖没有明确的模板。糖的形状和结构由一系列酶促反应确定，这可能是难以预测的。不同的细胞接通不同的糖改性酶，因此相同的糖可以采用一系列构象。“如果不是数百万的蛋白质，”复杂程度是数千次，“Varki说。

这些结构差异会影响糖与蛋白质和脂质的糖。这些相互作用可以具有生命或死亡的后果，例如屏蔽免疫发作的癌细胞。

沃克斯说，糖是生物宇宙的“暗物质”。他们“影响一切，但几乎没有人研究他们。”

另一个检查站

为了进一步复杂化，糖等糖仅是肿瘤细胞表面条形码的一部分。蛋白质等其他球员还告诉免疫细胞是否攻击或继续前进。好消息是，目前的免疫疗法通过破坏其中一些蛋白质来唤醒免疫细胞来对抗癌症。Bertozzi和其他人认为他们可以将类似的策略应用于靶向细胞表面糖。

基于蛋白质的免疫疗法通过在免疫细胞上停用细胞“OFF”开关来工作。一个脱机开关涉及在T细胞表面上称为PD-1的蛋白质。当PD-1闩锁到肿瘤细胞上的蛋白质PD-L1上时，T细胞被关闭，对癌症无能为力。

Siglecs对PD-1发挥类似的作用，但主要是在天然杀手细胞和巨噬细胞上而不是T细胞上。在肿瘤细胞上的唾液酸如PD-L1一样。正如现有的免疫疗法药物块PD-1一样，可以想到设计新的疗法以阻断Siglecs，以便不会关闭先天免疫细胞。事实上，生物技术公司正在追求这些和其他以其他核心的方法。

但阻挡了太多免疫系统的开关可能是危险的。他们有一个重要的工作：守护过过性T细胞活性，可以引发自身免疫疾病。

而不是在免疫细胞上进行SIGLEC，而Bertozzi和同事则专注于肿瘤细胞上的唾液酸。她说，只要肿瘤细胞磨损厚厚的唾液酸，免疫细胞不会触及它。“如果你可以脱掉那些糖，免疫系统可以看到它真正的癌症细胞 - 需要被摧毁的东西。”

许多生物体，包括人和一些微生物，具有粘合唾液酸的酶，从较大的碳水化合物，蛋白质或脂质分子的末端剪断唾液酸。这些酶的一些版本称为唾液酸酶，可作为实验室试剂商购获得。Bertozzi的集团决定通过从细菌培养物中纯化大批次的酶来制作自己。

诀窍在于在肿瘤细胞上专门发现唾液酸酶的方法，而不让它在其他地方切割威利。

癌细胞编辑

为了使唾液酸酶专注于肿瘤细胞，Bertozzi和同事重新招收赫赛汀，这是一个重磅炸弹癌症药物。赫赛汀是一种抗体，其识别在许多乳腺肿瘤表面上称为HER2的蛋白质。当抗体与HER2结合时，它标志着天生免疫细胞的肿瘤细胞，例如天生的免疫细胞，例如天然杀伤细胞和巨噬细胞。由于Herceptin比正常细胞更好地结合Totumor细胞，因此它可以作为递送装置使唾液酸酶成为肿瘤。

杀人许可证

赫赛汀是一种抗体，其在一些乳腺癌细胞表面上与蛋白质HEL2结合。研究人员用唾液酸酶融合了次胞嘧啶，一种酶切断较大分子的酶，并显示出该抗体 - 酶组合（蓝圆圈）唤醒自然杀伤细胞以杀死癌细胞。没有唾液酸酶酶的抗体对免疫活性几乎没有影响。

使用方法，她的实验室已经开发用于将抗体加入小分子，Bertozzi的团队与赫赛汀抗体融合了唾液酸酶。研究人员将抗体 - 酶组合添加到乳腺癌细胞的混合物中，在表面上具有不同水平的HER2。当药物锁定在肿瘤细胞上的HER2蛋白上时，SialICA酶修剪像化学律师割草机一样，Bertozzi解释说。

该战略 - 9月发布在国家科学院的法律程序中 - 在这些实验室实验中看起来很有希望，但在人们在人们测试之前需要额外的精炼。一种安全考虑涉及抗体的目标HER2。虽然它被发现超过乳腺癌细胞，但蛋白质也在正常细胞上的低水平发现。因此，“草坪割草机”可能会从需要适当功能的细胞中偏离和修剪唾液酸。

另一个问题：工程分子含有细菌唾液酸酶，类似于其他外国蛋白质进入我们的身体 - 可能会引发剧烈的免疫反应。Varki说，抗体酶组合“是原则上的良好原则证明”，可以在癌细胞上编辑分子。“但我认为[注射]反复做的是实际的。”

Bertozzi正在沿着类似的线路思考。自从“化学草坪割草机”的发布1.0版以来，她的实验室组已创建2.0版，现在在动物模型中测试它。Bertozzi说，版本3.0将与人唾液酸酶的抗体熔断抗体，这不太可能引发免疫应答。她的团队还在努力将唾液酸酶附着到吸引对HER2以外的分子的抗体，以将酶引导到不同种类的肿瘤。

双面巨噬细胞

同时，其他秘密潜伏在肿瘤细胞上的糖涂层内。其中一项在11月发表于自然免疫学的一项研究中出现。由伦敦国王学院的生物学家Joy Burchell领导的团队正在研究一种用糖，包括唾液酸的大蛋白质。该蛋白质称为Muc1，该蛋白质饰有肺部，胃，肠，眼睛和其他器官的正常上皮细胞表面。修饰形式的muc1出现在各种癌细胞上。已知巨噬细胞表面上的SigleC-9与MUC1的肿瘤特异性版本结合。

研究人员发现，当那些奇数MUC1S与巨噬细胞上的SIGLEC-9结合到SIGLEC-9时，免疫细胞被抛入恍惚中。结合使巨噬细胞保持巨大的方式，使其忽略肿瘤细胞。研究人员已知巨噬细胞在肿瘤周围采用这种奇怪的状态，但本研究表明MUC1驱动转变。

不仅MUC1-SIGLEC-9相互作用似乎关闭巨噬细胞活动，它使巨噬细胞具有一些PD-L1，甚至更加显示。发现提出了问题，因为PD-L1是一些免疫疗法的目标。

目前免疫疗法通过阻断PD-1和PD-L1之间的切换交换相互作用来释放T细胞攻击肿瘤。Burchell说，专注于天生的免疫系统也可以提供帮助，本文表明了可能的目标。她计划与一家公司合作，除其他外，如果阻断SIGLEC-9可以慢慢肿瘤生长。和varki在牛顿，质量上被培养了暹罗治疗学。，设计靶向癌细胞上其他异常糖的疗法。这些药物都没有进入人类测试。

在过去几十年中，唾液酸的下雷达工作可能只是暴露在密集森林的边缘。Bertozzi说，其他糖也可能形成斗篷以防止免疫发作免受免疫发作。将这种见解转化为实际疗法需要生物学家比以往任何时候都更深入地进入糖磨损和冒险。Bertozzi希望：“我们可能是进入该阶段的尖端。”