生物学家识别脑癌细胞中的脆弱性

时间：2021-06-17 09:52:08 来源：

前两个面板显示癌细胞产生的肿瘤。细胞外环（蓝色）具有足够的氧气来存活，但不是尽可能多的氧气到达内部电池。在右上，肿瘤细胞缺乏SHMT2基因，并且不能在该中心区域中存活，如粉红色污渍所示，标记在细胞死亡期间产生的蛋白质。在左上方，细胞表达高水平的SHMT2，使其中的一些人能够生存，由蓝色细胞的蓝簇表示。底部两面板是中央肿瘤区域的放大倍数。

来自麻省理工学院和白头研究所的研究人员发现了脑癌细胞的脆弱性，可以为治疗胶质母细胞瘤提供新的靶标。

研究人员由白头研究所和麻省理工学院综合癌症研究所研究所领导，发现胶质母细胞瘤肿瘤细胞的子集依赖于分解氨基酸甘氨酸的特定酶。如果没有这种酶，有毒的代谢副产物在肿瘤细胞内部积聚，并且它们死亡。

在Whitehead Institute和研究所领导作者的博士后，Dohoon Kim表示，阻断这种肿瘤中的这种酶可以为这些肿瘤进行打击这种肿瘤，并在研究中的牵头作者中出现在4月8日的自然界中。

这本文的高级作者，MIT和Whitehead Institute的生物学教授David Sabatini是一位生物学。Matthew Vander Heiden，Eisen和Chance Career Development Bigology和Koch Institute成员的副教授也为该研究贡献，以及他实验室的成员。

GLDC当细胞缺失某些代谢酶时，Gldc捕获了研究人员的注意，他们调查称为“天生代谢误差”的疾病。许多这些疾病特别影响脑发展;其中最常见的是苯基酮尿，标志着无法分解氨基酸苯丙氨酸。这些患者必须避免吃苯丙氨酸以防止智力残疾和癫痫发作等问题。

GLDC的丧失产生一种叫做非酮症高血糖血症的疾病，导致甘氨酸积聚在大脑中，并导致严重的精神迟滞。GLDC在胶质母细胞瘤的某些细胞中也经常过度激动，是人类中最常见和最具侵袭性的脑肿瘤。

研究人员发现，脱落氨基酸甘氨酸的GLDC仅在胶质母细胞瘤细胞中过表达，所述胶质母细胞瘤细胞也具有称为SHMT2的高水平基因，其将氨基酸丝氨酸转化为甘氨酸。这些细胞如此依赖于GLDC，当他们失去它时，他们就死了。

进一步调查显示，Shmt2在含有氧气和营养素中非常低的所谓缺血区的癌细胞中最高度表达。这些地区通常在肿瘤的中心发现，血管无法访问。事实证明，在这种低氧环境中，SHMT2给予细胞生存边缘，因为它可以间接地影响称为PKM2的酶的活性，这是用于分解葡萄糖的细胞机器的一部分。

PKM2的调节会影响细胞是否可以产生材料以构建新的癌细胞，但相同的调节也会影响氧气消耗 - 缺血地区的稀缺资源。

“具有高ShMT2活性的细胞具有低PKM2活性，因此低氧气消耗率，这使得它们更适合在缺血性肿瘤微环境中存活，”Kim说。

然而，这种高活性的SHMT2也产生了甘氨酸的露出，细胞必须使用GLDC分解。没有GLDC，甘氨酸进入不同的代谢途径，产生积聚和杀死细胞的有毒产品。

“目前研究的一个有趣的方面是他们发现了甘氨酸积累是有毒的，”西北大学医学教授的Navdeep Chandel说，他不是研究团队的一部分。“GLDC损失累积甘氨酸，导致非酮症高血糖血症，一种严重影响发展大脑的疾病。Sabatini和同事阐明了GLDC的丧失造成甘氨酸水平，导致甘氨酸汇集到产生有毒分子的代谢途径，例如氨基丙酮和甲基乙二醛。“

根据研究人员，该发现还提出了这些依赖性依赖性细胞可以用阻止GLDC活动的药物杀害，他们现在正在寻求可以做到这一点的潜在药物化合物。

该研究由美国脑肿瘤协会，国家卫生研究院和高脚学院资助。

出版物：Dohoon Kim，等，“Shmt2在isChaemia中推动胶质瘤细胞生存，但依赖于甘氨酸清除，”自然（2015）; DOI：10.1038 / Nature14363

图像：由研究人员礼貌

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