母亲胃肠道中的细菌种群可能在自闭症中起重要作用

“我们发现了一个非常离散的大脑区域，似乎在调节与这种神经发育障碍特定模型相关的所有行为，”助理教授Gloria Choi说。在此图像中，可以将体感皮层中的不规则现象称为“斑块”，该不规则现象可以看作是母亲在怀孕期间经历了Th17免疫激活的母亲所生小鼠的大脑中的蓝色簇。

麻省理工学院和马萨诸塞大学医学院的两项新研究表明，怀孕期间感染严重到需要住院治疗的母亲患自闭症孩子的风险更高。这些新的研究为这种现象提供了更多的线索，并确定了预防这种现象的可能方法。

在对小鼠的研究中，研究人员发现母亲消化道中细菌种群的组成可以影响母体感染是否导致后代自闭症行为。他们还发现了产生这些行为的特定大脑变化。

“我们发现了一个非常离散的大脑区域，似乎在调节与这种神经发育障碍特定模型有关的所有行为，” Samuel A. Goldblith脑与认知科学职业发展助理教授，麻省理工学院的McGovern成员Gloria Choi说。脑科学研究所。

研究人员说，如果在人体研究中得到进一步的证实，这些发现将为降低自闭症的风险提供一种可能的方式，这将涉及阻断母体肠道中发现的某些细菌菌株的功能。

Choi和Jun Huh是这两篇论文的高级作者，这两篇论文的高级作者曾在UMass医学院任助理教授，现在在哈佛医学院任教。麻省理工学院的博士后杨信炎是一篇论文的第一作者，而麻省大学医学院访问学者金尚道和金贤珠是另一篇论文的主要作者。

逆转症状

2010年的一项研究对1980年至2005年之间在丹麦出生的所有儿童进行了研究，发现怀孕前三个月的严重病毒感染导致自闭症的风险增加了三倍，而第二个三个月中的严重细菌感染使婴儿的病毒感染增加了1.42倍。风险。这些感染包括流感，病毒性胃肠炎和严重的尿路感染。

Choi和Huh在2016年的科学杂志中发现类似的作用已在母体炎症的小鼠模型中发现，一种称为Th17细胞的免疫细胞及其效应分子IL-17负责小鼠中的这种作用。然后，IL-17与发育中的胎儿脑细胞上发现的受体相互作用，导致研究人员称其为皮质某些部位的“斑块”。

在其中一篇新论文中，研究人员着手进一步了解这些斑块，并确定它们是否与那些小鼠中出现的行为异常有关，这些行为异常包括重复性行为和社交能力受损。

研究人员发现，斑块最常见于一部分称为S1DZ的大脑。人体感觉皮层的一部分，该区域被认为负责本体感受或感知人体在太空中的位置。在这些斑块中，称为中间神经元的细胞数量减少了，这些细胞表达一种称为小白蛋白的蛋白质。中间神经元负责控制大脑中兴奋和抑制的平衡，研究人员发现，他们在皮层中发现的变化与S1DZ中的过度兴奋有关。

当研究人员恢复了该区域大脑活动的正常水平后，他们就能够扭转行为异常。他们还能够通过过度刺激S1DZ中的神经元来诱导正常小鼠的行为。

研究人员还发现，S1DZ将信息发送到其他两个大脑区域：皮层和纹状体的时间关联区域。当研究人员抑制与时间关联区域相关的神经元时，他们能够扭转社交能力的缺陷。当他们抑制与纹状体相连的神经元时，他们就能够停止重复行为。

微生物因素

在第二本《自然》杂志中，研究人员研究了一些其他因素，这些因素影响严重的感染是否导致自闭症。并非所有遭受严重感染的母亲最终都会患有自闭症，并且类似地，并非母体炎症模型中的所有小鼠都会出现行为异常。

“这表明怀孕期间的炎症只是因素之一。Choi表示，它需要与其他因素共同努力，才能一路实现这一目标。

一个关键线索是，当某些怀孕小鼠的免疫系统受到刺激时，它们会在一天之内开始产生IL-17。休说：“通常需要三到五天，因为IL-17是由专门的免疫细胞产生的，它们需要时间才能分化。”“我们认为也许这种细胞因子不是由分化的免疫细胞产生的，而是由预先存在的免疫细胞产生的。”

先前在小鼠和人类中进行的研究已经在健康个体的肠道中发现了Th17细胞。这些细胞有助于保护宿主免受有害微生物的侵害，被认为是在暴露于与上皮缔合的特定类型的无害细菌后产生的。

研究人员发现，只有具有一种特定类型的无害细菌的老鼠的后代，即分段丝状细菌，才具有行为异常和皮质斑块。当研究人员用抗生素杀死那些细菌时，小鼠产生了正常的后代。

Huh说：“这些数据强烈表明，也许某些恰巧在肠道中携带此类Th17细胞诱导细菌的母亲可能会受到这种炎症诱导的疾病的影响。”

人类还可以携带已知能驱动Th17细胞产生的肠道细菌菌株，研究人员计划研究这些细菌的存在是否与自闭症有关。

匹兹堡大学风湿病学和临床免疫学教授Sarah Gaffen表示，这项研究清楚地证明了IL-17与小鼠后代中神经系统作用之间的联系。未参与这项研究的加芬说：“很少有什么事情能适合这样一个清晰的模型，您可以在其中识别出一个能完成预期功能的单个分子。”

该研究由西蒙斯基金会自闭症研究计划，麻省理工学院西蒙斯社会大脑研究中心，霍华德·休斯医学研究所，罗伯特·巴克斯顿，韩国国家研究基金会，塞尔研究者计划，皮尤生物医学科学研究所资助，肯尼思·雷宁基金会，美国国立卫生研究院以及霍克·E·谭和杨丽莎自闭症研究中心。

刊物：

Yeong Shin Yim等，“逆转暴露于母体炎症的小鼠的行为异常”，Nature（2017）doi：10.1038 / nature23909Sangdoo Kim等，“母体肠道细菌促进小鼠后代的神经发育异常”，Nature（2017 ）doi：10.1038 / nature23910