11岁的贝特朗可能无法哭泣–科学家现已发现原因

11岁的贝特朗·麦特（Bertrand Might）（中）被家人包围，包括父亲马特·麦特（Matt Might）（右二）和母亲克里斯蒂娜·麦特（Cristina Might）（左二）。

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的科学家表明，患有NGLY1缺乏症的儿童的细胞（2012年首次描述的一种罕见疾病）缺乏称为水通道蛋白的水通道蛋白。这一发现发表在《细胞报告》上，可能有助于解释该疾病的广泛症状-包括无法产生眼泪，癫痫发作和发育迟缓-并为寻找治疗该疾病的疗法开辟了新途径。

“我们的发现揭示了NGLY1的一个全新的，完全出乎意料的'工作'，它最初被认为只能从蛋白质中裂解糖，”桑福德·伯纳姆·普雷姆斯（Sanford Burnham Prebys）的人类遗传学计划主任兼教授哈德森·弗里兹（Hudson Freeze）博士说。该研究的资深作者。“这项新信息包括NGLY1用于驱动水通道蛋白生产的分子信号，从根本上改变了我们进行药物开发的方式。最直接的是，我们可以开始筛选可能会增加水通道蛋白水平的现有FDA批准的药物。”

爆炸细胞显示为橙色，完整细胞显示为蓝色（使用的染料将DNA染色在细胞核中）。与正常细胞（左）不同，缺少NGLY1蛋白（右）的细胞在置于蒸馏水中时拒绝分裂。图中的细胞来自小鼠。

第一名NGLY1缺乏症的患者，当时四岁的Bertrand Might，于2012年被确诊。当NGLY1基因的两个拷贝都包含突变时，就会出现这种情况。结果，缺乏NGLY1的儿童几乎不会产生N-聚糖酶1，N-聚糖酶1是一种蛋白质，可以在细胞的常规回收过程中从蛋白质中去除糖分。如今，世界上大约有60个人被发现患有NGLY1缺乏症。目前尚无治愈方法，现有的治疗方法仅能解决部分疾病的症状。

Bertrand Might的父亲兼NGLY1.org首席科学官Matt Might博士说：“这项发现是我们对NGLY1缺乏症的了解以及我们为该病症找到药物的能力的巨大飞跃。”研究。“除了探索新的治疗途径之外，我们还可以立即开始测试目前可用的药物，以查看它们是否可以帮助Bertrand和其他患有NGLY1缺乏症的儿童。”

意外发现释放了对NGLY1的新见解

由于NGLY1在帮助回收蛋白质方面起着确定的作用，科学家预测缺乏NGLY1的细胞将充满未回收的蛋白质。但是，尽管Freeze和其他人进行了大量实验，但尚未观察到这一点。

哈德逊·弗雷兹（Hudson Freeze）博士，桑福德·伯纳姆·普雷比斯（Sanford Burnham Prebys）人类遗传学计划的主任兼教授，该研究的高级作者。

冻结实验室的博士后研究员，该研究的第一作者米塔利·坦贝（Mitali Tambe）博士着手意外发现这一谜团，就此揭开了谜底。当正常细胞置于蒸馏水中时会突然打开，而具有NGLY1突变的儿童的细胞则拒绝突然打开。

“起初，我想到了每个科学家最初的想法：我弄错了，”坦比说。“但是这一观察结果实际上揭示了NGLY1蛋白以前未知的作用。”

出乎意料的发现促使科学家们进行了更深入的挖掘。除了研究来自三个NGLY1缺乏症儿童的皮肤细胞外，研究人员还创造了人类并获得了缺乏NGLY1或产生过量蛋白质的小鼠细胞。在这些研究中，他们发现缺乏NGLY1蛋白的细胞水通道蛋白（连接细胞内部和外部并控制水运动的蛋白）较少，并且在放入水中时具有抗爆裂的能力。在给予过量NGLY1的细胞中，这些结果被颠倒了。研究人员还确定了NGLY1用来指导细胞产生水通道蛋白的分子信号，水通道蛋白是一种称为Atf1和Creb1的蛋白质，可能导致有用的药物靶标。

Tambe解释说：“除了调节泪液和唾液的产生外，水通道蛋白还参与许多脑功能，例如脑脊髓液的产生。”“缺乏水通道蛋白可以解释在NGLY1缺陷儿童中出现的许多症状。”

科学家设计了一个聪明的实验，以确定NGLY1是通过其预期的除糖功能还是通过其他方式调节水通道蛋白的水平。他们创造了两种细胞类型，它们要么产生正常的NGLY1蛋白，要么产生糖切割区域被禁用的NGLY1。改变后的蛋白质成功地改变了水通道蛋白的水平-表明NGLY1除了具有除糖（酶）活性外，还具有第二功能。

“我们的研究表明，NGLY1不仅具有众所周知的从蛋白质中去除糖的功能，而且还具有更多的功能，” Freeze说。“总的来说，我们的发现为理解NGLY1缺乏症的发病机理并最终找到治疗方法开辟了重要的新途径。”

参考：Mitali A. Tambe，Bobby G. Ng和Hudson H.Freeze撰写的“ N-糖酵素1转录调控水通道蛋白的酶活性无关”，Cell Reports.DOI：2019年12月24日。
10.1016 / j.celrep.2019.11.097

本文报道的研究得到了Bertrand Might研究基金和NGLY1.org的支持。其他研究作者包括Bobby Ng。