科学家发现一种方法可以使用“隐形”干细胞来控制免疫系统的“天然杀手”细胞

UC旧金山科学家发现了一种控制免疫系统的“天然杀伤”（NK）细胞的新方法，这是一种针对可以逃避免疫排斥的新细胞疗法和组织植入物的影响。结果也可用于增强癌症免疫检查检测和破坏潜伏肿瘤的能力。

今日（1月8日）在实验医学杂志上发表的研究为再生医学领域发表了一项重大挑战，称，Julien I.E.霍夫曼，MD，在UCSF手术部的心脏手术中赋予椅子。

“作为心脏外科医生，我很乐意通过能够植入健康的心脏细胞来修复心脏病，”Deuse，他是临时主席和在成人心脏病手术分区的微创心脏手术主任。“并且有一天有巨大的希望能够植入糖尿病患者的胰岛素产生的细胞或注射癌症患者的免疫细胞，用于寻求和破坏肿瘤。主要障碍是如何以避免免疫系统立即拒绝的方式来实现这一点。“

Deuse and Sonja Schreper，MD，博士，博士学位，也是手术部的移植和干细胞免疫生理学实验室教授，研究干细胞的免疫学。他们是越来越多的科学亚领域的世界领导，用于生产“脓肿”的实验室生长细胞和组织 - 能够疏忽免疫系统的检测和排斥。这样做的一个关键方法是将具有分子密码的工程细胞激活免疫细胞“关闭开关”称为免疫检查点，这通常有助于防止免疫系统攻击身体自己的细胞并调节免疫反应的强度，以避免过量的免疫应答的强度附带损害。

SchRepfer和Deuse最近使用基因改性工具在实验室中工程师的乳腺瘤干细胞进行免疫系统有效地看不见。值得注意的是，以及避免身体的学习或“适应性”免疫反应，这些细胞也可以避免身体的自动“先天”免疫应答对抗潜在病原体。为此，研究人员适应了癌细胞使用的策略，以在海湾保持先天免疫细胞：他们设计了它们的细胞，表达了称为CD47的显着水平的蛋白质，通过激活在这些细胞上发现的分子开关来关闭某些先天的免疫细胞，称为SiRP。α他们的成功成为由SchRepfer共同创立的公司Sana Biotechnology，Inc的成立技术的一部分，该公司现在指导一支基于这些脓肿细胞的平台进行临床用途。

但研究人员在他们手上留下了一个神秘的谜 - 这项技术比预期更成功。特别地，该领域令人困惑的是，这种工程化的噬菌体细胞能够通过NK细胞抑制检测，这是一种不应该表达SIRP检查点的先天性α免疫细胞。

NK细胞是一种白色血细胞，其作为免疫第一响应者，快速检测和破坏任何细胞而没有适当的分子ID，证明它们是“自我” - 天然体细胞或至少永久性居民 - 这采用高度缺乏的形式分子称为MHC I类（MHC-I）。当MHC-I在人工敲除去以防止移植排斥时，细胞变得易受加速的NK细胞杀伤，一种免疫排斥，即该领域中没有人的免疫力却充分抑制。Deuse和Schrepfer 2019年在自然生物技术发布的数据，建议他们可能已经偶然发现了一个可用于此目的的开关。

“所有文献都说，NK细胞没有这种检查点，但是当我们从人类患者的患者看着我们发现的SIRP时α，尽可能清楚，”SchRepfer召回。“我们可以清楚地证明我们工程师过度表达CD47的干细胞能够通过该路线关闭NK细胞。”

为了探索他们的数据，Deuse和Schrepfer接近Lewis Lanier，博士，博士，位于NK细胞生物学的世界专家。在第一个Lanier确信必须有一些错误，因为几个团体已经在NK细胞α中寻找了SiRP，而且它不在那里。但Schrepfer对她的团队的数据充满信心。

“终于打了我，”Schrepfer说。“寻找NK细胞中的检查点的大多数研究是在永生化的实验室生长的细胞系中进行的，但我们正在从人类患者中研究原代细胞。我知道这一定是差异。“

进一步的检查显示，在被称为细胞因子的某α些免疫信号分子激活后，NK细胞仅开始表达SIRP。因此，研究人员意识到，这种诱导的免疫检查点仅在已经炎症环境中生效，并且可能用于调节NK细胞对细胞攻击的强度而没有适当的MHC I类I识别。

“NK细胞对于该领域对开发通用细胞治疗产品的主要障碍是可以在不排斥的情况下移植”从架子上移开架子“的主要障碍，因此这些结果非常有前途，”Lanier，椅子和J. Michael Bishop卓越的教授说在微生物学和免疫学系。

与Lanier，Deuse和SchRepfer合作全面地记录了CD47表达的细胞如何通过SIRP沉默NK细胞。α虽然其他方法可以沉默一些NK细胞，但这是第一次任何能够完全抑制它们的人。值得注意的是，团队发现NK细胞对CD47的抑制敏感性是高度特异性的，符合其在区分“自我”的功能，从潜在的危险“其他”。

作为这一原则的示范，团队用CD47的恒河猕猴形式设计成人人体干细胞，然后将它们植入恒河猴，在那里它们在猴子的NKα细胞中成功激活了SIRP，并避免杀死移植的人细胞。未来，相同的程序可以反向进行，例如在猪心脏细胞中表达人CD47，以防止它们在移植到人患者时激活NK细胞。

“目前工程的汽车T细胞疗法用于癌症和雏鸟的再生药物的疗法均依赖于能够从患者中提取细胞，在实验室中修改它们，然后将它们放回患者身上。这避免了对外部细胞的拒绝，但极其费力且昂贵，“Schrepfer说。“我们在建立一个低辐射细胞平台方面的目标是产生可用于治疗所有患者的架子产品。”

结果也可能对癌症免疫疗法产生影响，作为提高试图克服免疫检查点癌症用于逃避免疫检测的现有疗法的一种方式。“许多肿瘤具有较低的自我鉴定MHC-I蛋白，并且通过过表达CD47进行一些补偿，以保持在海湾的免疫细胞，”UCSF Helen Diller家庭综合癌症中心帕克癌症免疫疗法主任主任。“这可能是目标CD47的抗体治疗的甜蜜点。”

参考：“NK细α胞中的SiRP-CD47免疫检查点”由Tobias Deuse，Xiaomeng Hu，Sean Agbor-eNoh，Moon K.jang，Malik Alawi，Ceren Saygi，Alessia Grawina，Grigol Tediashvili，Vinh Q. Nguyen，Yuan Liu，Hannah Valantine ，Lewis L. Lanier和Sonja Schreper，1月2021年1月8日，实验医学杂志.DOI：
10.1084 / jem.20200839.

作者：该研究的牵头作者是Deuse和UCSF TSI实验室研究科学家小鹰胡; Lanier和Schrepfer是该研究的高级作者，Schrepfer是通讯作者。其他作者是约翰霍普金斯医学院和国家心脏，肺和血液研究所的Sean Agbor-eNoh;月亮K. jang在nhlbi;汉娜·瓦凡里斯在斯坦福; Malik Alawi和Ceren Saygi在德国汉堡埃普·埃普·埃普特夫大学医疗中心; Alessia Gravina，Grigol Tediashvili和Vinh Q. Nguyen的UCSF;乔治亚州立大学的袁刘。

资金：研究和研究人员得到NHLBI（R01HL140236），帕克癌免疫疗法和美国国家健康研究所（NIH P30 DK063720 NIH S10 1S100D021822-01）。

披露事项：Deuse是科学联合创始人，Schrepfer是Sana Biotechnology Inc. Xiaomeng Hu的科学创始人和高级副总裁，现在是Sana Biotechnology Inc.的高级科学家。既不是Sana Biotechnology Inc.的任何资金都在本研究中使用。UCSF已提交涵盖这些发明的专利申请。