细菌毒素使第一线粒体基因编辑器能够实现

时间：2022-01-30 15:52:05 来源：

细菌武器在人体细胞中意外使用。

科学家在7月8日在线报告，已经重新设计了被细菌分泌的细菌杀死其他微生物的蛋白质以难以进入其他基因编辑的DNA。预先铺平了线粒体中的一天固定突变的方式。这些能量产生的细胞器是从母亲继承的，并且具有自己的DNA，不同于父母的遗传信息 - 储存在细胞核中。

“我一直是一名线粒体生物学家25年，我认为这是对该领域的一个极为重要的进步，”波士顿马萨诸塞州综合医院的霍华德·休斯医院调查员Vamsi Mootha说，并举办了广泛的麻省理工学院和哈佛大学。

线粒体DNA中的突变导致150多个不同的综合症，每年在美国出生的1,000至4,000名儿童。这些疾病没有治愈，目前，防止儿童继承功能障碍线粒体的唯一方法是争议的“三级婴儿”方法（SN：12/14/16).除了来自母亲和父亲的遗传信息之外，这种体外施肥技术需要来自供体蛋的线粒体。

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一种用于遗传疾病的治疗方法的方法是基因编辑，这是一种使DNA直接变化的技术。也许是最着名的基因编辑器，CRISPR / CAS9是一种切割DNA的分子剪刀。研究人员还曾使用叫做Talens的分子在小鼠中切割线粒体DNA并消除缺陷的细胞器（SN：4/23/15).一种较新的技术，称为基础编辑器，螺栓蛋白可以改变DNA碱基的蛋白质 - 由字母A，C，G和T - 达到CRISPR相关蛋白CAS9的修改版本（SN：10/25/17).这些编辑将一个DNA碱转化为另一个DNA碱，基本上固定可导致疾病的拼写。然而，这种技术仅适用于核中的DNA，而不是线粒体。

细菌伯克德利亚群岛分泌的毒素意外证明是创建线粒体友好的基础编辑所需的解决方案。华盛顿大学的Marcos de Moraes在西雅图大学的微生物学家推导出毒素通过引起破坏性DNA突变杀死细菌。但是几个月，他无法解开过程如何在分子水平工作。当一个深夜实验使一切都落入时，他正处于从项目中迁移。

这就像一个肥皂剧，de moraes说。他早早怀疑，毒素蛋白附着在DNA和修饰一个DNA字母，胞嘧啶（C），所以它类似于不同的胸腺嘧啶（T）。这些故意的DNA错别是什么让毒素的受害者陷入困境。但是，与所有其他胞嘧啶转化蛋白不同，那么莫拉斯从那种命运的深夜实验中了解到，毒素对双链DNA而不是单链DNA变化。

这似乎是一个轻微的差异，但它有重大影响。到目前为止，碱基编辑器在发生变化之前使用Cas9等蛋白质将靶向靶DNA分开成单股。但这些蛋白质的功能所需的RNA片段不能进入线粒体。基于B. cenocepacia毒素的基础编辑器，其在双链DNA上工作，不再需要依赖Cas9。

开发线粒体友好型工具的前景刺激了哈佛大学化学生物学家和HHMI调查员大卫刘的对话，以及广泛的麻省理工学院和哈佛大学。

然而，新的胞嘧啶转化酶是哺乳动物细胞的致死，就像细菌猎物一样。刘说，“驯服野兽”的第一步是改变毒素，所以它不仅仅是不分青红皂白地弄乱双链DNA，刘说。研究人员将蛋白质分成无毒一半;只有在将它们一起达到同一点时，两件才会将胞嘧啶改变为胸腺嘧啶。

“这很棒，”佛罗里达大学的线粒体生物学家Carlos Moraes Carlos Moraes说，佛罗里达州的佛罗里达州没有参与工作。

为了指导酶半的活动，研究人员附着的蛋白质，可以选择靶向靶向DNA的短片蛋白质。在细胞培养实验中，线粒体编辑器成功将胞嘧啶转化为预期的线粒体DNA位置的胸腺嘧啶，效率范围为5-49％。

未来的工作旨在提高效率，开发新型的线粒体编辑器，可以产生其他DNA碱基的变化，并查看线粒体基因编辑在动物中是否有效。

“这只是第一步，”俄勒冈州俄勒冈州卫生和科学大学的线粒体生物学家Shoukhrat Mitalipov说，该大学在波特兰没有参与工作。“但是在正确的方向。”

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