麻省理工学院的化学家使用修饰的炭疽毒素来运送抗癌药物
这张扫描电子显微镜照片描绘了炭疽杆菌细菌的孢子，其放大倍数超过其实际大小的12,000倍。
在一项最新发表的研究中，麻省理工学院的研究人员表明，炭疽毒素的改良版可用于递送抗体药物来杀死癌细胞。
炭疽芽孢杆菌细菌具有非常有效的机制，可以将有毒蛋白质注入细胞，从而导致潜在的致命感染，即炭疽。麻省理工学院的一个研究人员团队现在已经劫持了该递送系统，用于另一个目的：管理癌症药物。
麻省理工学院的辉瑞-劳鲍赫职业发展助理教授布拉德利·彭特洛特（Bradley Pentelute）说：“炭疽毒素是向细胞内输送大量酶的专业人士。”“我们想知道我们是否可以使炭疽毒素无毒，并将其用作将抗体药物传递到细胞中的平台。”
Pentelute及其同事在发表在《 ChemBioChem》杂志上的一篇论文中表明，他们可以使用这种解除武装的炭疽毒素来传递两种被称为抗体模拟物的蛋白质，它们可以通过破坏细胞内的特定蛋白质来杀死癌细胞。该论文的资深作者彭特洛特说，这是将抗体模拟物有效地传递到细胞中的首次证明，这可以使研究人员开发出用于治疗癌症和许多其他疾病的新药。
搭便车
抗体-人体产生的与外来入侵者结合的天然蛋白质-是药物开发领域中发展迅速的领域。受天然蛋白质相互作用的启发，科学家设计了可以破坏某些癌细胞表面上的诸如HER2受体之类蛋白质的新抗体。产生的药物赫赛汀已成功用于治疗过度表达HER2受体的乳腺肿瘤。
已经开发了几种抗体药物来靶向癌细胞表面上发现的其他受体。但是，由于很难在细胞内部获取蛋白质，因此限制了这种方法的潜在用途。彭特洛特说，这意味着许多潜在目标是“难以承受的”。
他说：“穿越细胞膜确实具有挑战性。”“生物技术的主要瓶颈之一是，确实不存在将抗体传递到细胞中的通用技术。”
为了寻求解决这个问题的灵感，Pentelute和他的同事们转向了大自然。数十年来，科学家一直在研究炭疽毒素如何进入细胞。最近，研究人员已开始探索模仿该系统以将小蛋白分子作为疫苗进行运送的可能性。
炭疽毒素具有三个主要成分。一种是称为保护性抗原（PA）的蛋白质，该蛋白质与大多数哺乳动物细胞中发现的称为TEM8和CMG2的受体结合。PA附着在细胞上后，就形成了两个炭疽蛋白的对接位点，称为致死因子（LF）和浮肿因子（EF）。这些蛋白质通过狭窄的孔被泵入细胞并破坏细胞过程，通常导致细胞死亡。
但是，通过除去负责其毒性活性的LF和EF蛋白部分，可以使该系统无害，而留下允许蛋白渗透细胞的部分。然后，麻省理工学院的研究小组用抗体模拟物取代了有毒区域，从而使这些货物蛋白能够通过PA通道进入细胞。
“杰出的进步”
抗体模拟物基于比抗体小的蛋白质支架，但仍保持结构持久性，可以设计为靶向细胞内的不同蛋白质。在这项研究中，研究人员成功地靶向了几种蛋白质，包括导致慢性髓细胞白血病的Bcr-Abl。该蛋白质被破坏的癌细胞进行了程序性的细胞自杀。研究人员还成功地阻断了hRaf-1（一种在许多癌症中过度活跃的蛋白质）。
斯坦福大学生物工程学副教授珍妮弗·科克伦（Jennifer Cochran）说：“这项工作代表了药物输送领域的一项显着进步。”“鉴于Pentelute及其同事与传统的穿透细胞的肽相比，该技术可实现高效的蛋白质递送，因此，将这些发现转化为体内疾病模型的研究非常值得期待。”
麻省理工学院的研究小组目前正在测试这种治疗小鼠肿瘤的方法，并且还在研究将抗体递送至特定类型细胞的方法。
该论文的主要作者是博士后廖晓丽和研究生艾米·拉比多。该研究由麻省理工学院里德基金会，达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会和美国国家科学基金会资助。
出版物：廖晓丽博士等人，“通过炭疽毒素保护性抗原将抗体模拟物传递到哺乳动物细胞中”，ChemBioChem，2014年； DOI：10.1002 / cbic.201402290
图像：劳拉·罗斯（Laura Rose）和珍妮丝·哈尼·卡尔（Janice Haney Carr）/ CDC
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