发现大脑回路有助于解释为什么学习动机随着年龄的增长而下降

研究作者安·格雷比尔（Ann Graybiel）说：“随着年龄的增长，对事物采取起起伏伏的态度变得越来越困难。”

对小鼠的研究表明，衰老会影响大脑回路，这对于学习做出某些类型的决定至关重要。

随着年龄的增长，他们常常失去学习新事物或从事日常活动的动力。在对小鼠的研究中，麻省理工学院的神经科学家现在已经确定了维持这种动机至关重要的大脑回路。

该电路对于学习制定需要评估特定动作所产生的成本和报酬的决策尤为重要。研究人员表明，它们可以通过重新激活该电路来增强年老小鼠进行这种学习的动力，并且还可以通过抑制电路来降低其动力。

麻省理工学院的研究所教授，麦戈文脑科学研究所成员安·格雷比尔说：“随着年龄的增长，对事物采取起起伏伏的态度变得越来越困难。”“这种不断上进或参与的方式，对于我们的社会福祉和学习都很重要-如果您不参加和参与，很难学习。”

Graybiel是这项研究的资深作者，该研究于2020年10月27日发表在Cell上。该论文的主要作者是前麻省理工学院的研究科学家亚历山大·弗里德曼（Alexander Friedman），现在是德克萨斯大学埃尔帕索分校的助理教授，以及麻省理工学院的研究科学家艾米丽·休斯克。

评估成本和收益

纹状体是基底神经节的一部分-大脑中枢的集合，与习惯养成，对自愿运动，情绪和成瘾的控制有关。几十年来，Graybiel的实验室一直在研究称为核小体的细胞簇，这些簇分布在整个纹状体中。Graybiel早在多年前就发现了脂质体，但它们的功能仍然神秘，部分原因是它们太小且在大脑中很深，以至于很难通过功能磁共振成像（fMRI）对其成像。

近年来，Friedman，Graybiel及其同事（包括麻省理工学院研究员Am-Ken-ichi Amemori）发现，核糖体在一种称为避免进近冲突的决策中起着重要作用。这些决定包括在给定具有积极和消极因素的选择时，选择是好还是坏—还是两者兼而有之。这种决定的一个例子是必须选择是否接受一份薪水更高但会迫使家人和朋友离开的工作。这样的决定常常引起极大的焦虑。

在一项相关研究中，格雷比尔（Graybiel）的实验室发现，脂质体与黑质（大脑的主要多巴胺产生中心之一）的细胞相连。这些研究使研究人员假设，脂质体可能充当了看门人的角色，吸收了来自皮层的感官和情绪信息，并将其整合以决定如何采取行动。然后，多巴胺产生细胞可以激发这些作用。

研究人员后来发现，慢性压力对该电路和这种情感决策有重大影响。在2017年对大鼠和小鼠进行的一项研究中，他们表明压力很大的动物更有可能选择高风险，高回报的选择，但它们可以通过操纵电路来阻止这种影响。

在新的细胞研究中，研究人员着手研究小鼠学习如何做出此类决定时在脂质体中发生的情况。为此，当小鼠学会在阳性和阴性结果之间进行选择时，他们测量并分析了脂质体的活性。

在实验过程中，老鼠听到了两种不同的声音，其中一种伴随着奖励（糖水），另一种则伴随着轻微的反感刺激（明亮的灯光）。老鼠逐渐学会了，如果在听到第一声时舔更多的嘴，它们会得到更多的糖水；如果在第二声中舔更少的话，光线将不会那么亮。

学习执行此类任务需要为每个成本和每个奖励分配价值。研究人员发现，当小鼠学会了这一任务时，脂质体显示出比纹状体其他部位更高的活性，并且这种活性与小鼠对这两种音调的行为反应有关。这表明，脂质体对于为特定结果分配主观价值可能至关重要。

为了生存，为了做自己想做的事，您一直需要学习。您需要学习什么对您有益，什么对您不利。弗里德曼说。

“一个人，或本例中的鼠标，可能对奖励的评价如此之高，以至于承受可能发生的成本的风险不堪重负，而另一个人可能希望避免将所有奖励排除在外的成本。这些可能会在某些情况下导致奖励驱动的学习，而在另一些情况下导致成本驱动的学习，”韦斯克说。

研究人员发现，传递来自额叶前皮层信号的抑制性神经元可以帮助脂质体增强其信噪比，从而有助于产生强烈的信号，这在小鼠评估高成本或高回报方案时可以看到。

失去动力

接下来，研究人员发现，在年龄较大的小鼠（13到21个月之间，大约相当于60岁及60岁以上的人群）中，小鼠学习这种成本效益分析的参与度下降了。同时，与年轻小鼠相比，它们的纹状体活性下降了。研究人员在亨廷顿舞蹈症的小鼠模型中发现了类似的动机丧失，亨廷顿舞蹈症是一种会影响纹状体及其纹状体的神经退行性疾病。

当研究人员使用基因靶向药物来增强核小体的活性时，他们发现小鼠变得更加从事这项任务。相反，抑制纹状体活动导致脱离。

除了正常的与年龄相关的衰落外，从焦虑，抑郁到诸如PTSD之类的疾病，许多精神疾病也会影响评估行动成本和回报的能力。例如，一个沮丧的人可能会低估潜在的奖励体验，而一个上瘾的人可能会高估毒品，但会低估诸如工作或家庭之类的东西。

研究人员现在正在研究可能刺激该回路的药物治疗方法，他们认为培训患者通过生物反馈增强该回路的活动可能提供另一种潜在途径，以改善其成本效益评估。

弗里德曼说：“如果您能找出一种在奖励和成本的主观评估基础上的机制，并使用一种可以在精神病学或生物反馈中对其进行操纵的现代技术，则患者可能能够正确激活其电路，”弗里德曼说。

参考：亚历山大·弗里德曼，艾米丽·休斯凯，萨布丽娜·德拉米米斯，塞巴斯蒂安·托罗·阿拉纳，埃里克·纳尔逊，科迪·卡特，塞巴斯蒂安·德尔卡索，雷蒙多十世等人撰写的“年龄段和亨廷顿舞蹈病模型中易受年龄段影响的中介体中介研究”。 Rodriguez，Hope Lutwak，Kaden S.DiMarco，张庆阳，Lara I.Rakocevic，Dan Hu，Joshua K.熊，赵家佳，Leif G.Gibb，吉田智子，Cody A.Siciliano，Thomas J.Diefenbach，Charu Ramakrishnan， Karl Deisseroth和Ann M.Graybiel，2020年10月27日，Cell.DOI：
10.1016 / j.cell.2020.09.060

该研究由CHDI基金会，Saks Kavanaugh基金会，美国国立卫生研究院，Nancy Lurie Marks家庭基金会，Bachmann-Strauss Dystonia和Parkinson基金会，William N.和Bernice E. Bumpus基金会，Simons中心资助。克里斯汀·普雷斯曼（Kristin R. Pressman）和杰西卡·J·普里安（Jessica J. Pourian '13）基金会，迈克尔·斯蒂芬（Michael Stiefel）和罗伯特·巴克斯顿（Robert Buxton）为社会大脑。