绝命毒师：破碎的染色体如何使癌细胞更具攻击性和耐药性

在癌细胞核内部的该扫描电子显微照片中，蓝色箭头指示染色体，橙色箭头指示圆形染色体外DNA。

研究人员发现，染色体上的脱色现象导致基因组和染色体外DNA的重排，从而帮助突变的细胞不仅逃避了治疗，而且变得更具侵略性。

癌症是世界上最大的健康问题之一，因为与某些疾病不同，它是一个不断发展的目标，不断逃避和抵制治疗。

在2020年12月23日的《自然》在线杂志上发表的一篇论文中，加州大学圣地亚哥分校医学院和路德维希癌症研究所加州大学圣地亚哥分校的研究人员与纽约和英国的同事一起，描述被称为“染色体脱色”的现象如何分解染色体，然后以最终促进癌细胞生长的方式重新组装。

嗜铬菌病是细胞历史上的灾难性突变事件，涉及其基因组的大规模重排，而不是随着时间的推移逐渐获得重排和突变。基因组重排是许多癌症的关键特征，可让突变的细胞生长或更快地生长，不受抗癌疗法的影响。

“这些重排可以一步完成，”该论文的共同作者，加州大学圣地亚哥分校医学，神经科学以及细胞和分子医学教授Don Cleveland博士的实验室博士后研究员，第一作者Ofer Shoshani说。迭戈医学院。

“在发生色杆菌病期间，细胞中的一条染色体会破碎成许多碎片，在某些情况下会分裂成数百个碎片，然后以重新排列的顺序重新组装。”有些碎片丢失了，而另一些碎片则保留为染色体外DNA（ecDNA）。这些ecDNA元素中的某些促进癌细胞生长，并形成称为“双重分钟”的微小染色体。

去年，路德维希癌症研究所加州大学圣地亚哥分校的科学家发表的研究发现，在许多类型的癌症中，多达一半的癌细胞都含有携带促癌基因的ecDNA。

在最新研究中，Cleveland，Shosani及其同事采用了直接观察染色体结构的方法，以确定基因扩增的步骤以及对甲氨蝶呤耐药的潜在机制，甲氨蝶呤是最早的化疗药物之一，至今仍被广泛使用。

与英国威尔康桑格研究所癌症，衰老和体细胞突变负责人彼得·坎贝尔（Peter J.Campbell）博士共同合作，研究小组对产生耐药性的细胞的整个基因组进行了测序，揭示了染色体破碎的开始ecDNA携带基因的形成，赋予抗癌治疗抗性。

科学家们还确定了染色体内基因扩增后，染色质去磷酸酶如何驱动ecDNA的形成。

Shoshani说：“染色体杀虫作用将染色体内扩增（内部）转换为染色体外（外部）扩增，然后扩增的ecDNA可以响应于化学疗法或放射疗法对DNA的损伤而重新整合到染色体位置。”“这项新研究突出了染色质增生在癌细胞中DNA生命周期的所有关键阶段的作用，并解释了癌细胞如何变得更具侵略性或耐药性。”

克利夫兰说：“我们鉴定出重复的DNA破碎是抗癌药耐药性的驱动力，以及重组破碎的染色体片段所必需的DNA修复途径的驱动力，使得合理设计联合药物疗法可以防止癌症患者产生耐药性，从而改善他们的治疗效果。”

研究结果解决了所谓的九项癌症治疗发展大挑战中的一项，这是美国国家癌症研究所与英国癌症研究英国公司（全球最大的独立癌症研究和知名慈善机构）联合建立的伙伴关系。

参考：Ofer Shoshani，Simon F. Brunner，Rona Yaeger，Peter Ly，Yael Nechemia-Arbely，Dong Hyun Kim，Rongxin Fang，Guillaume A. Castillon，Miao Yu，Julia SZ Li，孙颖，Mark H.Ellisman，Bing Ren，Peter J.Campbell和Don W.Cleveland，2020年12月23日，自然。
10.1038 / s41586-020-03064-z

合著者包括：Ofer Shoshani，Peter Ly，Yael Nechemia-Arbely，Dong Hyun Kim，Rongxin Fang，Miao Yu，Julia S.Z. Li，Guillaume A.Castillon，Ying Sun，Mark H.Ellisman和Bing Ren，都在加州大学圣地亚哥分校工作；惠康桑格研究所的西蒙·布鲁纳（Simon F.Brunner）；和罗纳·耶格（Rona Yaeger），纽约纪念斯隆·凯特琳癌症研究所。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院（R35 GM122476和K99 CA218871赠款），惠康基金会（Wellcome Trust），瑞士国家科学基金会，路德维希癌症研究所，斯隆·凯特琳纪念癌症中心，普通医学研究所（P41GM103412，R24GM137200）和高端仪器奖。