当寄生虫入侵时，由细胞排列在肠道内的细胞导致的连锁反应发出警报

隐孢子虫“隐”寄生虫。

兽医学院的研究人员领导的一项研究显示，由肠道内衬的细胞导致的连锁反应使免疫系统陷入了寄生虫隐孢子虫的存在。

为了有效抵抗感染，身体首先必须感觉到它已经被入侵，然后受影响的组织必须向珊瑚资源发出信号，以抵抗入侵者。了解更多有关病原体识别和响应的早期阶段的信息，可以为科学家提供预防感染或治疗因免疫过度活跃而引起的炎性疾病的重要线索。

这就是宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员领导的一项新研究的目的，该研究旨在检查寄生虫隐孢子虫的感染情况。当研究小组寻找感染了该寄生虫的宿主发出的第一个“危险”信号时，他们将其追踪到的不是肠道内的上皮细胞，而是隐孢子虫在此期间建立的商店。感染。这些细胞被称为肠上皮细胞，从肠道吸收营养，在这里它们被证明可以通过分子受体NLRP6来警告人体处于危险之中，NLRP6是所谓的炎症小体的一个组成部分。

Penn Vet病理生物学系教授，论文的高级作者鲍里斯·斯特里彭（Boris Striepen）说，您可以把房间中的炎症体视为警报系统，该论文发表在美国国家科学院院刊上。“它具有各种组件，例如监视门的摄像头和窗户上的传感器，一旦触发，它就会放大这些最初的信号来警告危险并发出求救电话。细胞也具有这些不同的成分，现在我们提供了也许最清晰的例子，说明肠道中的特定受体如何充当重要肠道感染的传感器。”

Striepen说，通常，研究人员将免疫细胞（例如巨噬细胞和树突状细胞）作为第一个检测外来入侵者的对象，但是这一新发现强调了通常不被认为是免疫系统一部分的细胞-在这种情况下是肠道上皮细胞-在如何启动免疫反应中起着关键作用。

“越来越多的文献真正了解上皮细胞在帮助免疫系统感知病原体方面所做的工作，”论文的第一作者亚当·塞特里亚尔说，他是Striepen实验室的博士后，现在领导着他自己的实验室。伦敦的弗朗西斯·克里克学院（Francis Crick Institute）。“它们似乎是抵抗感染的第一道防线。”

Striepen的实验室对隐孢子虫投入了极大的关注，隐孢子虫病是导致腹泻病的主要原因，而腹泻病可能在世界资源贫乏地区的幼儿中致命。在资源丰富的环境中，隐孢子虫也对人们构成威胁，在美国造成了一半的水传播疾病暴发。在兽医学中，它以感染小牛，阻碍小牛的生长而闻名。这些感染没有有效的治疗方法，也没有疫苗。

在当前的工作中，Striepen，Sateriale及其同事利用了一种自然存在的小鼠隐孢子虫物种，他们最近发现它们在许多方面模仿了人类感染。尽管研究人员知道T细胞可在感染的后期帮助控制寄生虫，但他们开始寻找有关首先发生的情况的线索。

一个重要的线索是营养不良与隐孢子虫感染之间的不幸联系。隐孢子虫的早期感染以及随之而来的肠道炎症使儿童容易营养不良和发育迟缓。同时，营养不良的儿童更容易受到感染。这可能导致螺旋式下降，使儿童更容易遭受致命的感染。这种现象背后的机制尚未得到很好的理解。

Striepen补充说：“这使我们认为，可能导致肠道炎症的某些危险感知机制也在这种感染的更大范围内起作用。”

这些联系在一起激发了研究团队在他们的小鼠模型中更仔细地研究炎性体及其对感染过程的影响。他们这样做是通过去除炎性小体的关键成分，一种叫做caspase-1的酶来实现的。Sateriale说：“事实证明，缺少这种动物的感染水平更高。”

进一步的研究表明，仅在肠上皮细胞中缺乏caspase-1的小鼠受到的感染与完全缺乏caspase-1的小鼠一样高，证明了上皮细胞的关键作用。

与这个想法一致的是，Penn Vet领导的研究小组表明，在多种候选受体中，只有NLRP6受体丢失会导致无法控制感染。NLRP6是一种受上皮屏障限制的受体，该屏障先前与感知和维持肠道微生物组（细菌自然定居于肠道）有关。但是，实验表明，老鼠从未接触过细菌，因此缺乏微生物组，在感染隐孢子虫后也激活了它们的炎症小体-这表明危险信号的这一方面直接响应于寄生虫感染而发生，并且独立于肠道细菌群落。

为了追踪触发肠道炎症小体如何导致有效反应，研究人员研究了通常与炎症小体活化相关的一些信号分子或细胞因子。他们发现感染会导致IL-18的释放，而缺乏这种细胞因子或具有释放细胞因子能力的动物表现出更严重的感染。

“当您重新添加IL-18时，您可以挽救这些小鼠，” Sateriale说，几乎可以逆转感染的影响。

Striepen，Sateriale及其同事相信，要找到针对隐孢子虫的疫苗，还有很多工作要做。但是他们说，他们的发现有助于阐明寄生虫，免疫系统和炎症反应之间相互作用的重要方面，这些关系可能有助于这些翻译目标。

展望未来，他们正在寻找隐孢子虫感染的后期阶段，以了解宿主如何成功地对其进行抑制。Sateriale说：“现在，我们了解了如何检测到感染，因此我们希望了解控制感染的机制。”“系统检测到寄生虫后，如何限制它们的生长并杀死它们？”

参考：“肠寄生虫隐孢子虫是由肠内细胞内源性炎性体控制的，该炎性体取″决于Adam Sateriale，Jodi A. Gullicksrud，Julie B. Engiles，Briana I.McLeod，Emily M. Kugler，Jorge Henao-Mejia，Ting Zhou，Aaron M环，伊戈尔·布罗德斯基（Igor E. Brodsky），克里斯托弗·亨特（Christopher A. Hunter）和鲍里斯·斯特里彭（Boris Striepen），2020年12月28日，美国国家科学院院刊
。10.1073 / pnas.2007807118

论文的Striepen和Sateriale的共同作者是Penn Vet的Jodi A.Gullicksrud，Julie B.Engiles，Briana McLeod，Emily Dugler，Jorge Henao-Mejia，Igor E.Brodsky和Christopher Hunter，以及耶鲁大学的Ting Zhou和Aaron M.Ring 。

鲍里斯·斯特里彭（Boris Striepen）是宾夕法尼亚大学兽医学院病理生物学系的教授。

Adam Sateriale是弗朗西斯·克里克学院（Francis Crick Institute）的小组负责人。他在Striepen实验室完成了博士后研究金。

这项研究得到了比尔和梅琳达·盖茨基金会（Grant 1183177）和美国国立卫生研究院（拨款AI148249，AI137442和AI055400）的支持。