加州大学戴维斯分校的研究人员确定了自闭症的生物标志物

朱迪·范·德·沃特（Judy Van de Water）和同事

在一项新发表的研究中，加州大学戴维斯分校的研究人员在一部分儿童中发现了自闭症的生物标志物，发现自闭症儿童的母亲与胎儿脑部反应的系统中具有特定MAR抗体的可能性是其的21倍以上。蛋白质或抗原，而不是没有自闭症的儿童的母亲。

加州大学戴维斯分校（UC Davis MIND Institute）的研究人员已经鉴定出了针对被诊断患有自闭症的女性子集中血液中的胎儿脑蛋白的特异性抗体。该发现是第一个为自闭症病例的重要子集确定特定危险因素的方法，也是针对药物开发和早期诊断的生物标志物。研究人员将与这些抗体相关的自闭症称为“母体自身抗体相关”或MAR自闭症。

研究发现，自闭症儿童的母亲在系统中与胎儿脑蛋白或抗原发生反应的特定MAR抗体的可能性是未自闭症儿童的母亲的21倍以上。实际上，在孩子通常正在发育的母亲的血液中未发现MAR抗体的特定组合。

加州大学戴维斯分校MIND研究所教授Judy Van de Water讨论了她的研究发现，在所有自闭症病例中，约有23％与攻击胎儿大脑的母体抗体有关。

这项名为“自闭症特异性母体自身抗体识别大脑发育中的关键蛋白”的研究今天在线发表在《自然》杂志《转化精神病学》上。

该研究由MIND研究所附属研究人员，首席研究员和免疫学家Judy Van de Water领导。Van de Water及其同事的较早研究发现，血液中带有某些抗体的女性生育自闭症的风险更大，与自闭症儿童相比，其子女表现出更严重的语言延迟，易怒和自残行为。母亲的血液中没有抗体。

“现在，我们将能够更好地确定每种蛋白质在大脑发育中的作用，”内科医学教授Van de Water说。“我们希望有一天，我们可以更准确地告诉母亲其抗体谱对她的孩子意味着什么，然后更有效地针对干预措施。”

为了确定母亲抗体靶向的确切抗原，Van de Water和她的同事在北加州进行了这项研究，使用了246名自闭症儿童母亲和对照组149名无自闭症儿童母亲的血液样本来检查其反应性与候选抗原。

七种抗原对自闭症儿童母亲的血液的反应性明显强于对照母亲。研究发现，具有与这些抗原中的任何一种发生反应的抗体的母亲，无论是单独发生还是与其他抗原结合发生，其​​患自闭症谱系障碍儿童的可能性是其的三倍以上。

对照母亲的血液中未发现自闭症儿童母亲血液中的几种抗体组合。自闭症儿童的母亲中，将近23％的人具有针对靶抗原的某种自身抗体组合，而没有这种疾病的儿童中，只有不到1％的母亲具有这种抗体。

该研究中鉴定出的特定抗原是乳酸脱氢酶A和B，cypin（鸟嘌呤脱氨酶），应激诱导的磷蛋白1，折叠应答介导蛋白1和2以及Y-box结合蛋白。所有这些都在整个人体中发现，而且在人类胎儿脑中也有大量表达，并且在神经发育中已经确立了作用。例如，cypin是一种酶，在正常的神经突分支中起重要作用，而神经突分支在发育中的大脑中是一项基本功能，而CRMP蛋白在后来的神经元发育中对于轴突生长至关重要。

已知母体抗体在怀孕期间会穿过胎盘，并且可以在胎儿中最早在13周内被检测到。到30周时，胎儿中的母体抗体水平约为母亲的一半，出生时的浓度甚至比母亲本人更高。出生后，母体抗体会在婴儿的血液中停留约6个月，此后，婴儿自身的免疫系统将接管其工作。

一旦进入胎儿血流，抗体就可以进入大脑并攻击具有相应蛋白质作为抗原的细胞。这种抗原-抗体反应是抵抗细菌或病毒等外来入侵者的重要防御手段，但通常并不针对自身。当针对自己的组织时，这些抗体称为自身抗体。

范德沃特说：“重要的是要注意，与其他任何自身免疫性疾病一样，妇女无法控制自己是否发展出这些自身抗体。”“而且，像其他自身免疫性疾病一样，我们不知道导致其产生的最初诱因是什么。”

范德沃特说，了解MAR自闭症中涉及哪些蛋白质和哪些途径可以帮助阐明自闭症的原因，并可能导致新的疗法，例如在怀孕期间对母亲施用“抗体阻滞剂”，以防止对发育中的胎儿大脑造成损害。 。

这些发现导致了针对自闭症的MAR诊断测试的发展，该测试可用于显示发育延迟迹象的幼儿母亲。如果测试结果为阳性，则该孩子将成为早期行为干预的候选人。

MIND研究所所长伦纳德·阿贝杜托（Leonard Abbeduto）表示：“这些发现非常重要，因为它们为大量自闭症病例提供了原因，从而为可能的生物治疗开辟了新的途径。“此外，研究结果表明，可以进行诊断测试。对于正在考虑怀孕的妇女来说，这项测试将是无价的，它可以导致对发育障碍儿童的更早，更准确的诊断，并帮助他们在较小的年龄进行行为干预。”

MAR诊断测试还可以评估母亲在怀孕之前生下患有自闭症的孩子的风险，这对于已经有孩子的自闭症妇女尤其重要。加州大学戴维斯分校（UC Davis）已为这项技术申请了专利，并向儿童医学有限公司（Pediatric Bioscience，Inc.）授予了将其用于商业目的的全球独家开发权。

加州大学戴维斯分校兽医学院分子生物科学系教授兼主席，加州大学戴维斯分校儿童环境健康中心前主任艾萨克·佩萨（Isaac Pessah）说：“我们知道自闭症的早期行为干预至关重要。”“在症状变得明显之前，对自闭症进行预测性测试可能会对治疗患有这种疾病的孩子产生巨大影响。”

研究参与者来自CHARGE（遗传与环境造成的儿童自闭症风险）研究，这项持续性研究由MIND研究所和加州大学戴维斯分校儿童环境健康中心于2001年发起，Van de Water现任该主任。研究自闭症谱系障碍儿童，发育迟缓儿童和通常在2至5岁之间发育的儿童，目的是更好地了解自闭症的原因。

一项相关研究是MARBLES（婴儿自闭症风险标记-学习早期迹象）研究，该研究也在MIND研究所和儿童环境健康中心进行。这项研究关注的是已经有自闭症孩子的孕妇。正在研究与遗传学和环境有关的多种因素，以期发现患有自闭症儿童的预测因素。

范德沃特说，了解母源抗体的特定蛋白质靶标可以使研究人员开发出更精确的自闭症动物模型。

该研究由NIEHS资助P01 ES11269-01和1 R01-ES015359资助；美国环境保护局科学成就计划（STAR）计划拨款R829388；加州大学戴维斯分校MIND研究所；自闭症说研究生奖学金。

其他作者包括UC戴维斯分校的Daniel Daniel Braunschweig，Paula Krakowiak，Paul Duncanson，Robert Boyce，Robin Hansen，Paul Ashwood和Irva
Hertz-Picciotto。自闭症，注意力不足/多动障碍（ADHD），脆性X综合征，22q11.2缺失综合征，唐氏综合征和其他神经发育障碍的病因并开发治疗方法。

出版物：D. Braunschweig等人，“自闭症特异性母体自身抗体识别发育中的大脑中的关键蛋白，” Translational Psychiatry（2013）3，e277; doi：10.1038 / tp.2013.50

图像：加州大学戴维斯分校卫生系统