对艾滋病毒疫苗接种策略的新洞察力

这种人体T细胞（蓝色）受到艾滋病毒（黄色）的攻击，导致艾滋病的病毒。病毒特异性靶向T细胞，其在身体免疫应答中发挥着关键作用，这种免疫应答侵略者和病毒等侵略者。

新的研究产生了产生靶向艾滋病毒株的不同菌株的抗体的洞察力，这表明依次施用几种不同形式的潜在的HIV疫苗可以刺激比同时递送这些变体的鸡尾酒的更强烈的免疫应答。

通过调查指导免疫细胞成熟的基本过程，研究人员揭示了疫苗接种人们的可能方法，以产生预计提供对高度变形的艾滋病毒的持久性菌株的有效抗体的可能性。

本周在轴颈细胞中描述的发现表明，依次施用几种不同形式的潜在的HIV疫苗可以刺激比同时递送这些变体的鸡尾酒的更强烈的免疫应答。该研究还阐述了新的灯，以称为“亲和成熟”的免疫细胞开发的基本过程。

“我们的作品描述了当存在病毒的变异菌株时如何有效成熟，以及为什么可以保护病毒菌株的交叉反应性抗体通常在自然感染期间不会出现。但它确实提供了一种适当设计的适当设计的疫苗接种方案，可以适当地操纵亲和力成熟，可能能够更有效地产生这种抗病毒的抗体，“化学工程和教授教授麻省理工学院医学工程与科学研究所主任化学，物理和生物工程，以及马萨诸塞州综合医院，麻省理工学院和哈佛大学的RAGOR学院成员。

尚未开发的这种疫苗需要连续施用少数艾滋病毒蛋白的变体，该蛋白质在病毒表面上构成尖峰，常见的突变。这将有助于免疫系统武器对抗各种可能的病毒菌株。

本文的其他高级作者是Dane Wittrup，MIT化学工程中的碳P. Dubbs教授; Mehran Kardar，Francis L. Friedman Mit的物理学教授; Scripps研究所的免疫学和微生物科学教授，Dennis R. Burton。本文的领先作者是MIT Postdoc Shenshen Wang，其他作者是前麻省理工学院研究生Jordi Mata-Fink;最近的麻省理工学院毕业生Barry Kriegsman和Melissa Hanson; Darrell Irvine，生物工程和材料科学与工程教授;和已故的赫尔曼·艾森，生物学教授。

优化免疫应答

尽管有30多年的强烈努力，科学家们尚未提出可靠的艾滋病毒疫苗 - 部分，因为病毒突变如此常常蒸发身体的免疫反应。可以通过产生产生抗体的B细胞群体的疫苗来克服这种挑战，这些疫苗产生可以靶向特定病毒蛋白的突变株的抗体。

这种抗体，称为“宽度中和抗体”，可以在艾滋病毒感染的患者中产生，但这很少发生，并且通常需要至少几年 - 太长，以提供任何对感染的自然抗性。

抗体检测异物病原体并提醒免疫系统采取行动，通过亲和成熟产生。该体具有数百万抗体产生的B细胞，每个B细胞具有其表面上的受体，其靶向不同的致病蛋白，称为抗原。

当B细胞受体与抗原结合时，通常在淋巴结中时，它开始自身再现;所得细胞经过几轮突变并再暴露于抗原。B细胞与抗原更强烈地结合，在每一轮这种选择中存活。该亲和力成熟过程确保得到的B细胞群和它们产生的抗体，随着时间的推移，将越来越强烈地与入侵者束缚。然而，因为艾滋病毒病毒突变如此迅速，所以HIV特异性抗体最终失去了它们的有效性。

MIT和Ragon Institute研究人员使用计算机建模来执行对多种变体抗原而不是仅在一起时如何发生亲和力成熟的研究。他们发现，在许多情况下，通过变体抗原施加的不同选择力是“沮丧”的亲和力成熟。他们还探讨了用于操纵亲和力成熟的可能疫苗接种策略，以克服该问题并产生交叉反应性抗体。

它们的结果表明，在这种情况下，允许病毒锁定在人T细胞上的蛋白质“穗”，顺序给予抗原的不同变体 - 为产生宽度中和抗体提供最佳希望。该策略允许抗体逐渐发展以专注于Perse HIV菌株共享的保守元素 - 对于病毒功能至关重要。这种方法比将细胞暴露于所有抗原变异的方法更成功。

Wittrup的实验室的研究人员在模型实验中测试了这种预测。“我们制定了一种引领免疫系统的战略，以通过将其暴露于这种受免疫原的免疫原因，以各种位点的变异，我们不希望抗体结合，同时保持所需的目标贴剂在整个系列中不断，“Wittrup说，谁是麻省理工学院综合癌症研究所的副主任。科学家们尚未能够产生艾滋病蛋白穗的变异，这由三种连接在一起的蛋白质组成，因此它们使用了单个蛋白质的四种变体，该蛋白质是穗的一部分。

在一次接受所有四种变体的小鼠中，所得抗体不同，仅响应一些变体。然而，在依次疫苗的小鼠中，通过亲和成熟产生的抗体聚焦在保守元素的靶蛋白上，并且能够响应所有蛋白质变体，就像预测的计算机模型一样。

潜在的疫苗策略

研究人员小心地指出，他们的动物实验没有产生宽度中和抗体 - 它们仅表明可以刺激与蛋白质尖峰组分的多个变体反应的交叉反应性抗体。然而，他们现在正在努力开发完整尖峰的变体，希望将它们作为疫苗测试。

“这些建模研究向我们提供了一些非常具体的建议，即可能最佳地促使我们认为保护艾滋病毒感染的关键的疫苗方案类型的一些非常具体的建议。我们计划很快地测试非人类灵长类动物的模型，“伯顿说。

“所有HIV-1疫苗接种的尝试都失败了过去30年。这种新的亲和力成熟分析提供了一些重要的新颖洞察力对复杂抗原的免疫反应如何发展和关于未来如何创造疫苗的线索，“洛克菲勒大学的分子免疫学教授Michel Nussenzweig说：没有参与研究。

Chakraborty说，这种方法也可能有益于对迅速突变的其他病毒进行疫苗，例如流感病毒。“因为这是一项基本的研究，它与对其他病原体的思考思考是一种高度变形的抗体，”他说。

该研究由Ragon Institute，国际艾滋病疫苗倡议，国家卫生研究院和艾滋病毒/艾滋病疫苗免疫学和免疫原发现的Scripps中心资助。

出版物：Shenshen Wang等，“在亲和力成熟期间操纵选择力以产生交叉反应性HIV抗体”细胞，2015; DOI：10.1016 / J.Cell.2015.01.027

图像：由国家卫生研究院提供