双管齐下的免疫反应破坏了肿瘤

T细胞 - 靶向发现和破坏特定抗原的免疫细胞 - 是适应性免疫应答的关键。在该图像中，顶部行显示未经处理的小鼠中的几个T细胞，而底部行显示在免疫治疗后产生的许多T细胞。

使用四种不同疗法的组合，来自麻省理工学院的研究人员揭示了一种破坏小鼠肿瘤的新治疗方法。

利用身体自己的免疫系统来破坏肿瘤是诱人的前景，尚未实现其全部潜力。然而，来自麻省理工学院的新进步可能会使这种策略称为癌症免疫疗法，更接近成为现实。

在新的研究中，研究人员使用了四种不同疗法的组合来激活两个免疫系统的两个分支，产生一个协调的攻击，导致小鼠的大型侵袭性肿瘤的完全消失。

“我们已经表明，通过正确的信号组合，内源性免疫系统可以常规地克服大型免疫抑制肿瘤，这是一个未答复的问题，”生物工程教授和材料科学和工程教授Darrell Irvine说，以及一个成员麻省理工学院的科赫综合癌症研究所。

这种方法可以用于靶向许多不同类型的癌症，也允许免疫系统“记住”目标并破坏原始治疗后出现的新癌细胞。

Irvine和Dane Wittrup，Carbon P. Dubbs化学工程和生物工程教授以及Koch Institute的成员，是该研究的高级作者，它出现在10月24日的自然医学在线版本。本文的牵头作者是MIT研究生Kelly Moynihan和最近的麻省理工学院博士收件人Cary Opel。

多强攻击

肿瘤细胞通常分泌抑制免疫系统的化学品，使身体难以自行发作肿瘤。为了克服这一点，科学家们一直在努力寻找方法来激发免疫系统的行动，最重点关注其在一个或另一个免疫的两只武器中的努力 - 天生免疫系统和自适应免疫系统。

天生系统由非特异性防御​​组成，例如抗微生物肽，炎症诱导分子和细胞，如巨噬细胞和天然杀伤细胞。科学家试图通过递送锁定肿瘤细胞的抗体并募集成功攻击所需的其他细胞和化学物质来使该系统攻击肿瘤。

去年，Wittrup显示递送抗体和IL-2，一种有助于提高免疫应答的信号分子可以阻止小鼠中腐蚀性黑素瘤肿瘤的生长，只要给予治疗即可。然而，当研究人员也将T细胞与其抗体-IL2疗法一起递送T细胞时，这种治疗更好。T细胞 - 靶向发现和破坏特定抗原的免疫细胞 - 是免疫系统的第二臂，适应性系统的关键。

在同一时间，Irvine的实验室开发了一种新型的T细胞疫苗，通过锁定在血液中发现的蛋白白蛋白来搭乘淋巴结骑行。一旦进入淋巴结，这些疫苗可以刺激疫苗靶标产生大量的T细胞。

在这两项研究出来后，欧文和万维特决定看看它们的疗法是否可能产生更好的反应。

“我们有这种真正的淋巴结靶向疫苗，它会推动非常强烈的适应症免疫力，他们的这种组合使得这种组合是非常有效地招募的天生免疫力，”Irvine说。“我们想知道我们是否可以将这两个人聚集在一起并试图产生更综合的免疫应答，这些免疫应答将会汇集免疫系统的所有武器对抗肿瘤。”

所得治疗由四个部分组成：靶向肿瘤的抗体;靶向肿瘤的疫苗; IL-2;和阻断PD1的分子，在T细胞上发现的受体。这些分子中的每一个在提高对肿瘤的整体免疫应答方面发挥着关键作用。抗体刺激额外的免疫细胞的募集，有助于激活T细胞;疫苗刺激了可以攻击肿瘤的T细胞的增殖; IL-2有助于T细胞群体快速扩展;并且抗PD1分子有助于T细胞保持活跃。

肿瘤消除

研究人员在植入三种不同类型的肿瘤 - 黑素瘤，淋巴瘤和乳腺癌中测试了这种组合治疗。这些类型的工程肿瘤比植入小鼠的人肿瘤更难以治疗，因为它们抑制了对它们的免疫应答。

研究人员发现，在所有这些小鼠中，大约75％的肿瘤被完全消除。此外，六个月后，研究人员将肿瘤细胞注入同一小鼠，发现它们的免疫系统能够完全清除肿瘤细胞。

“为了我们的知识，没有人能够服用大量的肿瘤，并用完全通过注射生物分子药物而不是移植T细胞的治疗来治愈它们，”Wittrup说。

“利用现有的内源性，内源性，正常的肿瘤小鼠（或人）克服了需要T细胞转移的需要，使治疗更容易适用于诊所，”MD安德森副教授威尔姆·奥克威克斯表示癌症中心没有参与研究。

“总的来说，这是一种高度复杂的，巧妙的工程联合疗法，具有许多独特的性质，导致非常强大的抗肿瘤活动，”Overwijk说。“在庆祝这一令人兴奋的成就之后，还有很多工作要将学习课程和观察到癌症患者的治疗原则翻译成治疗。”

使用这种方法作为模板，研究人员可以替代其他类型的抗体和疫苗来靶向不同的肿瘤。Irvine的实验室正在努力的另一种可能是开发治疗，即使科学家不知道那种肿瘤的特定疫苗目标，也可以用于肿瘤的治疗。

该研究由Koch Institute支持国家癌症研究所，国家卫生研究所，Koch Institute和Dana-Farber /哈佛癌症中心，V基金会和Ragon Institute之间的桥接项目伙伴关系mgh，麻省理工学院和哈佛。

出版物：Kelly d Moynihan，等，“通过联合免疫疗法消除小鼠的大型肿瘤，与天生和自适应免疫应答，”自然医学（2016）DOI：10.1038 / NM.4200