对全身再生的遗传秘诀未被覆盖

一项新的研究介绍了三条绑扎的豹蠕虫能够如何再生整个身体以及如何将这种再生应用于人类。Video by yi-jyun luo

当涉及到再生时，一些动物具有惊人的壮举。如果cut一条腿，它会长回来。当受到威胁时，某些壁虎会掉下它们的尾巴以分散捕食者的注意力，然后再将它们长大。

其他动物则使这一过程更进一步。扁平虫，水母和海葵在切成两半后实际上可以使它们的身体再生。

在有机与进化生物学助理教授曼西·斯里瓦斯塔瓦（Mansi Srivastava）的带领下，一组研究人员揭示了动物如何实现这一壮举的新方法，并发现了许多DNA开关，这些开关似乎控制着整个人体的再生基因。该研究在3月15日的《科学》杂志上有描述。

在她的实验室工作的博士后研究员Srivastava和Andrew Gehrke使用三频豹蠕虫进行了测试，发现一部分非编码DNA控制着称为早期生长反应或EGR的“主控制基因”的激活。激活后，EGR通过打开或关闭其他基因来控制许多其他过程。

盖尔克说：“我们发现，这个主基因会在再生过程中打开并激活那些正在开启的基因。”“基本上，正在发生的事情是非编码区域正在告诉编码区域打开或关闭，因此，考虑它们的好方法就好像它们是开关一样。”

盖尔克说，为使该过程正常进行，蠕虫细胞中的DNA通常需要紧密折叠和压紧，因此必须进行改变，从而使新的区域可以被激活。

他说：“基因组中那些非常紧密堆积的部分实际上实际上变得更加开放，因为其中存在调节开关，这些开关必须打开或关闭基因。因此，本文的主要发现之一是，基因组非常动态，并且在再生过程中会随着不同部分的打开和关闭而发生真正的变化。”

在Gehrke和Srivastava了解蠕虫基因组的动态性质之前，他们必须组装其序列-本身并不是一件容易的事。

“这是本文的重要部分，” Srivastava说。“我们正在释放该物种的基因组，这一点很重要，因为它是该门的第一个物种。到目前为止，还没有完整的基因组序列。”

三带豹蠕虫执行全身再生。Mansi Srivastava和Andrew R. Gehrke的视频

她补充说，这也是值得注意的，因为三带豹蠕虫代表了一种用于研究再生的新模型系统。

她说：“以前在其他物种上的工作帮助我们学习了许多有关再生的知识。”“但是有一些理由使用这些新蠕虫。”一方面，它们处于重要的系统发育位置。“因此，它们与其他动物的联系方式…使我们能够发表有关进化的陈述。”她说，另一个原因是，“它们真的是很棒的实验老鼠。几年前，在博士期间，我在百慕达的野外收集了它们，并且自从将它们带入实验室以来，它们比其他一些系统拥有更多的工具。”

尽管这些工具可以证明再生过程中基因组的动态性质（Gehrke能够识别多达18,000个变化的区域），但Srivastava说，重要的是他能够从研究中获得多少含义。她说，结果表明EGR就像是用于再生的电源开关—一旦打开，其他过程就可以发生，但是没有它，什么也不会发生。

“我们能够降低该基因的活性，我们发现，如果您没有EGR，则什么也不会发生，” Srivastava说。“这些动物无法再生。所有这些下游基因都不会打开，因此其他开关不起作用，整个房子基本上都会漆黑。”

该研究揭示了有关该过程如何在蠕虫中发挥作用的新信息，但也可能有助于解释为什么该过程在人类中不起作用。

盖尔克说：“事实证明，在包括人类在内的其他物种中也存在着EGR，主基因以及下游开启和关闭的其他基因。”

“在蠕虫EGR中我们称其为基因，是因为当您查看其序列时，它类似于已经在人类和其他动物中研究过的基因，” Srivastava说。“如果将人细胞放在盘子中并对其施加压力，无论是机械方式还是在其上施加了毒素，它们都会立即表达EGR。”

Srivastava说的问题是：“如果人类能够打开EGR，不仅打开它，而且当我们的细胞受伤时也能打开它，为什么我们不能再生呢？答案可能是，如果EGR是电源开关，我们认为接线是不同的。EGR在人体细胞中所讲的内容可能与三带豹蠕虫中所讲的内容有所不同，Andrew在这项研究中所做的工作提出了一种进行这种连接的方法。因此，我们想找出这些联系是什么，然后将其应用于其他动物，包括只能进行有限再生的脊椎动物。”

展望未来，Srivastava和Gehrke表示，他们希望调查再生过程中激活的基因开关是否与发育过程中使用的相同，并继续开展工作以更好地了解基因组的动态性质。

Mansi Srivastava和Andrew Gehrke与实验室的标本。Kris Snibbe / Harvard员工摄影师

Srivastava说：“现在，我们知道再生用的开关是什么，我们正在研究开发中涉及的开关，以及它们是否相同。”“您只是重新进行开发，还是涉及不同的过程？”

该团队还致力于了解EGR和其他基因激活三进程黑豹蠕虫以及其他物种的精确方法。

最后，Srivastava和Gehrke说，这项研究强调了理解不仅对基因组而且对所有基因组-非编码和编码部分的理解的价值。

盖尔克说：“只有大约2％的基因组会产生类似蛋白质的东西。”“我们想知道：在整个人体再生过程中，其他98％的基因组在做什么？人们已经知道，导致疾病的许多DNA改变都位于非编码区，但是对于诸如全身…再生之类的过程，人们却没有充分意识到这一点。

他继续说：“我认为我们只是从头开始。”“我们已经研究了其中的一些开关，但是基因组如何进行更大范围的相互作用还有另一个方面，而不仅仅是各个部分的打开和关闭。所有这些对于打开和关闭基因都很重要，因此我认为这种监管性质涉及多个层面。”

“看自然界并思考，如果壁虎能够做到这一点，这是一个非常自然的问题，我为什么不能呢？”斯里瓦斯塔瓦说。“有很多物种可以再生，而有些则不能，但是事实证明，如果您比较所有动物的基因组，我们拥有的大多数基因也都在三带…豹蠕虫中，因此我们认为其中一些这些答案可能不是来自某些基因是否存在，而是来自它们如何连接或联网在一起，而答案只能来自基因组的非编码部分。”

出版物：“Acoel Genome揭示了全身再生的监管景观”Science（2019）。

这项研究得到了哈佛大学米尔顿基金会，塞尔学者计划，史密斯家族基金会，国家科学基金会，海伦·海·惠特尼基金会，人类前沿科学计划，国立卫生研究院，生物医学大联盟的资助。加州大学伯克利分校的培训计划，Martha Foskett Brown生物科学主席和Howard Hughes医学院。