蝎子毒素发现可能有助于解决慢性疼痛的奥秘[视频]

UC旧金山和昆士兰大学的研究人员已经发现了一种蝎子毒素，其针对“芥末受体”，一种在神经细胞中发现的化学传感蛋白，这对芥末的鼻窦和泪水的潮流刺痛负责洋葱。由于毒素通过先前未知的机制触发了痛苦的反应，因此科学家认为它可以用作研究慢性疼痛和炎症的工具，并且最终可能导致新型非阿片类药物止痛药的发展。

科学家们分离毒素，短蛋白质（或肽），使得它们被称为“芥末受体毒素”（WATX），从澳大利亚黑岩石蝎子的毒液中被称为“芥末受体毒素”（WATX）。该发现来到了研究人员对动物毒液中的化合物进行了系统寻求激活的化合物，因此用于探测和研究，芥末受体 - 一种被嵌入在感官中的TRPA1（发音为“绊倒A1”）的感官蛋白神经末梢整个身体。当激活时，TRPA1打开以显示允许钠和钙离子流入细胞的通道，这可以诱导疼痛和炎症。

将TRPA1认为TRPA1作为环境中的化学刺激性的Fire Alarm，UCSFS神经科学研究生课程博士生John Lin King表示，2019年8月22日发表的一项研究中的一项研究中的潜在学生，在细胞中，描述了毒素及其令人惊讶的行动方式。“当该受体遇到潜在有害的化合物时，特别是一类称为”反应式电泳“的化学物质，这可能导致细胞的显着损害 - 它被激活，让您知道您正在暴露于您需要的危险事件删除自己。“

例如，香烟烟雾和环境污染物富含活性电泳剂，其可以触发线体气道表面的细胞中的TRPA1，这可以诱导咳嗽拟合和持续的气道炎症。受体也可以通过泪水，洋葱，芥末，姜和大蒜和大蒜的化学物质激活化学物质 - 根据林王的化合物，可能已经进化以阻止动物吃这些植物。Watx似乎已经出现了同样的原因。

虽然许多动物使用毒液瘫痪或杀死他们的猎物，但Watx似乎是纯粹的防守目的。几乎所有的动物，从蠕虫到人类，都有某种形式的TRPA1。但研究人员发现，Watx只能激活哺乳动物中发现的版本，这些版本不在​​黑色岩石蝎子的菜单上，表明毒素主要用于抵御哺乳动物捕食者。

“我们的结果提供了一个美丽而引人注目的会聚演变的例子，从而远远相关的生活形式 - 植物和动物 - 通过完全不同的策略制定了针对同一哺乳动物受体的防御策略，”大卫·朱利叶斯，博士，博士教授和UCSF教授和主席新研究的生理科和高级作者。

但研究人员发现最有意思的沃特克斯是其行动模式。虽然它触发了TRPA1，就像在刺鼻植物中发现的化合物一样 - 甚至靶向该受体的相同部位 - 它激活受体的方式是新颖的，意外的方式。

首先，WATX迫使它进入细胞，避免将严格限制的标准路线对允许的内容进行严格限制。大多数化合物，从微小离子到大分子，通过细胞通过称为“内吞作用”的复杂过程来摄取，或者通过通过剥去细胞表面的许多蛋白质通道中的一种来获得进入，并充当门守。

但是Watx含有一种不寻常的氨基酸序列，其允许其简单地穿透细胞的膜并直接通过到细胞内部。少量其他蛋白质能够相同的壮举。最着名的例子是一种称为TAT的HIV蛋白，但令人惊讶的是，Watx不含类似于TAT或任何其他可以通过细胞膜的蛋白质中发现的序列。

“发现可以直接通过膜的毒素令人惊讶。这对肽毒素来说是不寻常的，“林王说。“但它也很令人兴奋，因为如果你了解这些肽如何跨越膜，你可能可以使用它们来携带物品 - 药物，例如 - 进入通常无法穿过膜的细胞。”

在细胞内，Watx将自身连接到称为“变构Nexus”的TRPA1上的网站上，这是由刺激性植物化合物和环境刺激物靶向的相同的网站。但这就是相似之处结束的地方。

植物和环境刺激物改变了变构Nexus的化学，这导致TRPA1通道快速扑发开放和关闭。这允许带正电荷的钠和钙离子流入细胞，引发疼痛。虽然两个离子能够通过这些刺激物激活TRPA1时，但通道对钙呈现出强烈的偏好，并使其进入细胞中的更多，这导致炎症。相比之下，Watx将自己楔入变构Nexus并支撑通道打开。这消除了它对钙的偏好。结果，总体离子水平足够高，以引发疼痛反应，但钙水平仍然太低而不能引发炎症。

大卫·朱利叶斯采用天然产品，如辣椒和芥末研究疼痛和躯体化 - 我们经历触摸和温度的过程。在这里，他谈到他的研究鉴定了检测有毒（产生疼痛）刺激的分子。

了解他希望这可能对慢性疼痛的人意味着什么。

为了证明这一点，研究人员注射了芥菜油，一种已知的植物刺激物，该植物刺激物激活芥末受体，或Watx进入小鼠的爪子。用芥菜油，他们观察到急性疼痛，对温度和触摸的超敏反应 - 慢性疼痛和炎症的关键标志，如显着肿胀所证明。但随着沃特克斯，他们观察到急性疼痛和疼痛过敏，但没有肿胀。

“当被钙引发时，神经细胞可以释放出促炎信号，告诉免疫系统的错误，需要修复一些错误，而且需要修复。”“这种”神经源性炎症“是在慢性疼痛中变得迟缓的关键过程之一。我们的研究结果表明，您可以从建立慢性疼痛的炎症中解耦保护急性疼痛反应。实现这一目标，如果只是原则上，这一直是该领域的长期目标。“

研究人员认为，他们的发现将导致对急性疼痛的更好理解，以及慢性疼痛和炎症之间的联系，以前认为是实验无法区分的。调查结果甚至可能为新止痛药的发展奠定了基础。

“这种毒素的发现提供了一种具有新工具的科学家，可以用来探测疼痛的分子机制，特别是选择性地探测导致疼痛超敏反应的过程，”林王说。“对于那些对药物发现感兴趣的人，我们的研究结果强调了TRPA1的承诺，作为新类非阿片类药物镇痛药治疗慢性疼痛的目标。”

作者

其他作者包括Joshua J. Emrick，Mark J.s.凯利和卡托林F.Medzihradszky的UCSF; Volker Herzig和Glenn F.昆士兰大学分子生物科学研究所国王。

资金

本研究得到了NSF研究生研究奖学金（No.1650113）的支持，UCSF Chuan-Lyu Discovery奖学金，以及来自国家健康机构的补助金（R37 NS065071，R35 NS105038和T32 GM007449）。

出版物

John V. Lin King，Joshua J. Emrick，Mark J.s.Kelly，Volker Herzig，Glenn F. King，Katalin F. Medzihradszky和David Julius：“一种细胞穿
透蝎子毒素，可以采用模式特定的TRPA1和痛苦，”2019年8月22日，Cell，Doi：10.1016 / J.Cell.2019.07.014

概括

TRPA1是一种化学感应离子通道，其用作用于结构持续的亲电刺激物的哨兵。通过涉及在氨基末端细胞质结构域内聚集的半胱氨酸残基的共价改性的异常改性发生通道激活。在这里，我们描述了一种通过穿透血浆膜来激活TRPA1的PeTipergic蝎子毒素（WATX），以进入由反应电线改性的相同细胞内部位。WATX在具有延长通道开口和低Ca 2+渗透率的基本上不同的活性状态下稳定TRPA1。因此，WATX引发急性疼痛和疼痛超敏反应，但不能引发通常由有害电子药物产生的神经肽和神经源性炎症的脱离释放。这些发现提供了一个引人注目的会聚演化的例子，从而在化学上不同的动物 - 和植物衍生的刺激物靶向相同的关键颠疗调节部位以差异调节通道活动。Watx是一种独特的药理学探针，用于解剖TRPA1功能及其对急性和持续疼痛的贡献。