使用超级计算机和中子来揭示本质无序蛋白质的结构

本机组织蛋白质，C-SRC激酶的N-末端的配置集合（3D结构集合），其是人类中的主要信号蛋白。

在能源橡木岭国家实验室部门的泰坦超级计算机和介绍中子源，科学家们已经创造了一个内在紊乱的蛋白质中最准确的3D模型，揭示了原子水平结构的集合。

由于其名称表示，IDP不采用其他蛋白质的有序的静态结构;相反，它是灵活的，可以采用多个3D结构。这种缺乏独特的结构对于IDP的生物学功能是必要的，但在技术上挑战学习。IDP可以是完整的蛋白质或其他结构化蛋白质的结构域，它们构成了大部分人，微生物和植物蛋白。

Ornl的分子生物物理学中心的员工科学家Loukas Petridis已经指导了一个研究人员团队，以创造这种柔性生物系统的准确物理模型，这可能导致更好地了解他们的生物功能。在过去三年中，该团队将中子散射实验组合了增强的采样分子动力学（MD）模拟，因此计算得出要求泰坦的加工能力，最近退役的27-Petaflop Cray XK7在橡树岭领导计算设施， ORNL的科学用户设施的DOE办事处。

从实验和建模的两个角度来看，“研究这些国有人非常困难，”团队论文的主要作者Utsab Shrestha表示，最近发表在国家科学院的诉讼程序中。“我们不仅考虑了它从实验或模拟中单独思考，我们计划以一种方式调整这两种方法 - 以我们可以获得更精确的IDPS信息的方式组合它们。具体地，仿真帮助我们在原子分辨率下产生IDP的准确集合，这很难独自从实验中确定。“

通常，研究人员进行实验，例如小角度中子散射，小角度X射线散射或核磁共振，以探测柔性生物系统。然而，这些方法不提供IDP的3D结构的详细原子级图片，称为其配置集合。此外，它们只能产生集合平均数据，而不是特定的底层蛋白质结构配置。科学家们还对IDP进行了计算机模拟，并将其与这样的实验进行了比较，希望获得相同的结果，以验证其模型的准确性。

“但他们最终不同意实验，”Petridis说。“由于模拟与实验之间的差异，他们必须重新重量模拟 - 它们必须调整模拟结果，使它们与实验相匹配，这是令人沮丧的。这是本领域的国家，直到我们的工作。“

Shrestha进行的计算机MD模拟使用了增强的采样方法，该方法不仅在ornl-of ornl-of the ornl-of the Sns at sns的中子散射实验和他的同事，而且在Ornl-of the Ornl-of the orn-an，而且是出于此前发表的核磁共振的核武器数据。这些MD仿真使用物理来确定蛋白质如何移动。团队成功的关键是在泰坦上并行运行许多MD模拟，允许模拟互相通信并交换信息。

“这非常重要，因为它允许模拟更大的配置空间，以更有效的方式探索更多的三维结构，”Petridis说。“这就是为什么这种增强的采样MD可以产生正常MD模拟不能产生的结果。多年来，我们必须运行正常的MD模拟，以获得相同的结果。“

该团队选择研究的IDP是C-SRC激酶的N-末端结构域，是人类中的主要信号蛋白。这种复合蛋白质中的突变与癌症相关，这也使其成为重要的药物目标。在映射此前Myky域时，科学家们能够发现有关其3D结构的新信息，以前未显示以前的方法。例如，虽然它在很大程度上是无序的，但这种蛋白质形成瞬态有序结构，例如螺旋。

“中子散射实验和仿真的组合非常强大，”Petridis说。“通过与中子散射实验的比较验证模拟对于对模拟结果具有信心至关重要。然后，经过验证的模拟可以提供未直接通过实验获得的详细信息。“

IDP的3D结构集合的详细计算机模型为更多的实验打开了门。例如，科学家可以模拟磷酸化的效果（将磷酸盐基团的添加到可以调节蛋白质功能的蛋白质），以了解能够影响其功能的C-SRC激酶中发生的结构变化。也可以检查突变的作用：如果研究人员在链中改变氨基酸，这种情况如何影响结构的结构或结构？

“C-SRC激酶有很多未答复的问题，特别是在与其他合作伙伴的相互作用方面可以回答 - 磷酸化的效果，突变的效果，”Petridis说。

除了模型本身的潜在科学用途外，Petridis看到机会应用高性能计算的使用，以便运行增强的采样MD来研究许多其他重要IDP的结构，这可能会介绍其功能。并且更广泛地，团队希望开发仿真技术，可以再现更复杂的生物系统的小角度中子散射谱。

“我们不想仅调查无序的蛋白质 - 我们希望具有多大的系统，该系统含有可与膜或DNA相互作用的有序和无序的结构域，”Petridis说。“中子散射在我看来，探测这些多组分系统的最佳实验技术 - 例如，与膜或与DNA相互作用的蛋白质相互作用的蛋白质。但是，仍然，中子散射需要准确的模拟来更好地解释数据。“

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本研究的同志包括UTSAB R. Shrestha，Puneet Juneja，邱章，Viswanathan Gurumoorthy，Jose M. Borreguero，Volker Urban，Xiaolin Cheng，Sai Venkatesh Pingali，Jeremy C. Smith，Hugh M. O'Neill和Loukas Petridis。对该项目的支持来自ornl的实验室指导的研发计划，并从Doe的科学办公室。除了使用OLCF的泰坦超级计算机和介绍中子源外，该团队在国家能源研究科学计算中心进行了研究，该计算中心是劳伦斯伯克利国家实验室的一家科学用户设施的DOE办事处。

UT-BATTELLE LLC管理奥克岭国家实验室为DOE的科学办公室，是美国物理科学基础研究的最大基本研究支持者。美国能源部科学办公室正在努力应对当今时代最紧迫的挑战。

参考：“从无偏异的分子动力学模拟产生内部无序蛋白质的配置集合”“由UTSAB R. Shrestha，Puneet Juneja，邱张，Viswanathan Gurumoorthy，Jose M. Borreguero，Volker Urban，Xiaolin Cheng，Sai Venkatesh Pingali，Jeremy C.史密斯，2019年9月23日休斯·奥尼尔和Loukas Petridis，国家科学院的诉讼程序.DOI：
10.1073 / pnas.1907251116