成年干细胞/青光眼药物组合在小鼠糖尿病伤口愈合中的作用

一种生物工程支架，其中包含缺氧预处理的同种异体人MSC与β-肾上腺素拮抗剂替莫洛尔的组合，用于治疗小鼠的糖尿病伤口。优化的治疗使上皮再形成增加了65.6％，具有减少炎症和促进血管生成的有益作用。这项研究提供了临床前证据，支持将这种基于MSC的治疗方法翻译为慢性伤口患者的治疗方法。

今天在STEM CELLS Translational Medicine中发布的一项新研究表明，有望在治愈由糖尿病引起的慢性足溃疡方面取得重大突破。这项由加利福尼亚大学戴维斯分校的研究人员进行的研究首次证明了由人间充质干细胞（MSC）与替莫洛尔（一种通常用于治疗青光眼的药物）组成的生物工程支架如何改善肝癌的愈合并减少其炎症。与对照组相比，糖尿病小鼠的伤口最多可减少75％。

据美国糖尿病协会称，慢性足溃疡是糖尿病中最危险，最常见的并发症之一，仅在美国，这种疾病就影响了多达2500万人的四分之一。该协会还预测，这些案例中有30％最终会导致截肢。更令人震惊的是，预计接受截肢手术的人的五年死亡率为48％，与结肠癌相当。

“我们。糖尿病足溃疡（DFU）的医疗保健支出每年超过430亿美元。然而，这些用于良好护理标准的支出包括严格的饮食，减轻脚部压力以使伤口愈合，抗生素或手术等，仅能使30％的患者康复。”医学博士Rivkah Isseroff，加州大学戴维斯分校皮肤病学教授，VA北加州医疗系统皮肤科主任，伤口愈合诊所负责人。“对这些患者进行治疗并设法使他们康复，这促使我着手解决这个问题。”她与负责加利福尼亚大学戴维斯分校医学院及其再生病研究所的干细胞计划的Jan Nolta博士一起领导了这项研究。

诺尔塔博士说：“相当低的治愈率促使人们对治疗方法进行了积极的研究。”“用于治疗DFU的几种细胞疗法已经获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，但是与DFU的标准治疗相比，其治愈率仅显示出适度的改善。但是，这些产品都不主要由MSC组成。通过调节DFU典型的异常免疫和炎症反应，基于MSC的疗法可能比目前可用的细胞疗法更具优势。”

加州大学戴维斯分校的先前研究表明，应用于支架的MSC中有85％定位在播种侧，并在培养中可以保留15天。他们的工作还表明，缺氧预处理-即剥夺MSC的氧气-可以提高其存活率并改善伤口部位的细胞滞留率。Nolta博士解释说：“低氧预处理可以减少细胞对葡萄糖的消耗，从而在缺乏营养的环境中存活更长的时间。”

这项新研究中加入噻吗洛尔的想法来自加州大学戴维斯分校的另一项研究，该研究表明伤口组织如何产生称为儿茶酚胺的应激激素，而儿茶酚胺会损害愈合。（儿茶酚胺通过升高血压和血糖水平在机体对压力的反应中起重要作用。）已知Timolol可逆转儿茶酚胺的不良作用，从而改善愈合。

为了进行他们的最新研究，研究团队在圆形基质支架上播种了从健康人类捐赠者骨髓中收集的MSC。为了确定最佳的MSC剂量，测试了几种MSC浓度。接下来，在MSC培养基中的1％氧（低氧）的噻吗洛尔中孵育支架。

然后将支架施加到一组糖尿病小鼠的伤口上。在动物的脊椎上彼此相对地形成了两个圆形的小伤口，并用夹板固定了伤口，以防止皮肤在愈合后收缩。然后将MSC处理的支架细胞侧向下插入伤口。对照组的小鼠全部仅用基质支架治疗（无MSC或噻吗洛尔）。这样做的目的是要观察与用MSC基质和噻吗洛尔治疗的伤口相比，动物自身细胞在重建受损组织方面的效果如何。

另外，每天用噻吗洛尔（经测试不同剂量）对数只经MSC基质治疗的伤口进行每日给药，以评估药物如何影响愈合过程。

7天后，分析结果。研究人员发现，所有将MSC与缺氧和噻吗洛尔预处理结合使用的基质支架，相对于单纯基质组，伤口上皮化（即组织修复）均显着改善-超过70％。与未经噻吗洛尔处理的对照组相比，应用于基质/ MSC组合的其他噻吗洛尔应用还增加了上皮再形成，增加了近75％。

Nolta博士说：“总体而言，MSC和噻吗洛尔的组合成功改善了小鼠的伤口愈合并降低了炎症反应。”“这表明这种独特的方法可能为患有糖尿病伤口的人提供出色的治愈反应。”

“在这项工作中，科学家将成人干细胞与一种经过重新调整用途的药物结合在一起，这种药物可以改善愈合，从而创建一种新型的生物工程支架，有朝一日可能会导致针对慢性糖尿病溃疡的新疗法，” STEM主编Anthony Atala医师表示CELLS转化医学和Wake Forest再生医学研究所所长。“这项研究的结果令人鼓舞，不仅可以为糖尿病性溃疡提供治疗，还可以为其他类型的伤口提供治疗。”

参考：杨信亚，费尔南多·费罗，米歇尔·苏，丹尼尔·J·尹，艾伦·伍·阮，安东尼·加里戈斯，米歇尔·D·巴古德，“真皮基质，人间充质干细胞和噻吗洛尔的组合产物可促进小鼠糖尿病伤口的愈合”， Tomas Rojo‐Castro，Alan Alex，Heather Stewart，Marianne Chigbrow，Mohan R.Dasu，Thomas R.Peavy，Athena M.Soulika，Jan A.Nolta和R.Rivkah Isseroff，2020年7月28日，STEM细胞转化医学。
10.1002 / sctm.19-0380