脊髓液中发现的新型阿尔茨海默氏蛋白形式表明该疾病的阶段

患有轻度阿尔茨海默氏症的人的大脑的“热图”显示tau蛋白在何处积累，红色和橙色区域的密度较高，绿色和蓝色区域的密度较低。位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员在脊髓液中发现了一种tau形式，该tau形式与大脑中的tau缠结密切相关，并表明一个人处于该疾病的哪个阶段。

发现可能会导致更好的诊断，加快寻找治疗的努力。

华盛顿大学学院研究人员的一项研究表明，在围绕大脑和脊髓的液体中发现的一种新型的阿尔茨海默氏病蛋白，表明人处于疾病的哪个阶段，并跟踪大脑中tau蛋白的缠结。圣路易斯医学学院。Tau缠结被认为对神经元有毒，它们在大脑中的扩散预示着脑组织的死亡和认知能力下降。缠结是在阿尔茨海默氏病的早期无症状阶段发展为有症状的阶段。

在脑脊液中发现所谓的微管结合区tau（MTBR tau），可能会导致人们在阿尔茨海默氏病的早期阶段，出现症状之前或症状仍然较轻且容易误诊的情况下对其进行诊断。通过提供一种相对简单的方法来衡量实验性治疗是否减缓或阻止有毒缠结物的扩散，它还可以加快寻找毁灭性疾病治疗方法的努力。

该研究今日（2020年12月7日）发表在大脑杂志上。

高级作者Randall J. Bateman，MD，Charles F.说：“这种MTBR tau流体生物标记物可测量tau，它构成缠结，并可以通过指示阿尔茨海默氏病患者的大脑中有多少tau病理来证实阿尔茨海默氏病的阶段。”和乔安妮·奈特（Joanne Knight）神经病学杰出教授。贝特曼（Bateman）在华盛顿大学医学院（Washington University Medical Campus）治疗患有阿尔茨海默氏病的患者。“如果我们可以将其转化为诊所，我们将无需知道脑部扫描就能知道一个人的症状是否是由阿尔茨海默氏病的tau病理引起的，以及它们在疾病过程中的位置。作为医生，这些信息对于告知患者护理以及将来指导治疗决策非常宝贵。”

当称为淀粉样蛋白的脑蛋白开始在大脑中形成斑块时，阿尔茨海默氏症就开始了。在可能持续两十年或更长时间的淀粉样蛋白阶段，人们没有表现出认知能力下降的迹象。然而，在tau缠结开始在神经元中散布后不久，人们开始表现出困惑和记忆力减退，并且脑部扫描显示脑组织萎缩加剧。

可以通过正电子发射断层扫描（PET）脑部扫描来检测Tau缠结，但是脑部扫描既耗时，昂贵又无法在任何地方使用。贝特曼和他的同事正在开发基于淀粉样蛋白或其他形式的tau的阿尔茨海默氏病的诊断性血液检查，但是这两种检查都无法确定疾病各个阶段中tau缠结的数量。

MTBR tau是tau蛋白的不溶部分，是tau缠结的主要成分。贝特曼（Bateman）和第一作者坎特·霍里（Kanta Horie）博士是贝特曼实验室的客座科学家，他意识到特定的MTBR tau物种在阿尔茨海默氏病患者的大脑中富集，而测量淋洗大脑的脑脊液中该物种的水平可能是一种衡量有毒缠结在大脑中扩散范围的方法。以前使用抗tau抗体的研究人员未能在脑脊液中检测到MTBR tau。但是Horie及其同事开发了一种新方法，该方法基于使用化学物质从溶液中纯化出tau，然后进行质谱分析。

霍里（Horie），贝特曼（Bateman）和同事使用这项技术分析了70多岁的100人的脑脊液。三十岁没有认知障碍，也没有老年痴呆症的迹象； 58例患有淀粉样蛋白斑块，没有认知症状，或者患有轻度或中度的阿尔茨海默氏痴呆症；另有12人因其他情况引起认知障碍。研究人员发现，阿尔茨海默氏症患者的脑脊液中特定形式的MTBR tau 243含量升高，并且该水平随着人的认知障碍和痴呆程度的增加而增加。

研究人员在两到九年内跟踪了原始小组的28名成员，验证了他们的结果。在研究开始时，一半的参与者患有一定程度的阿尔茨海默氏病。随着时间的流逝，阿尔茨海默氏病组的MTBR tau 243含量显着增加，而认知功能测试的评分却在下降。

测量活脑tau的金标准是tau-PET脑扫描。脑部扫描中可见的tau量与认知障碍相关。为了了解他们的技术如何达到金标准，研究人员比较了大脑扫描中35人（其中20人患有阿尔茨海默氏病和15人没有大脑）的脑部扫描中可见的tau量与MTBR tau 243的水平。MTBR tau 243的水平与脑部扫描中发现的tau量高度相关，这表明他们的技术可以准确地测量出在大脑中积累了多少tau（从而造成了损害）。

霍里说：“目前，还没有生物标志物能直接反映出脑脊液或血液中的脑tau蛋白病理。”“我们在这里发现，随着tau病理学的发展，一种新的tau形式MTBR tau 243不断增加。这可能是我们不仅诊断阿尔茨海默氏病，而且告诉人们疾病所在的方法。我们还在大脑神经元之间的空间中发现了一些特定的MTBR tau物种，这表明它们可能与tau缠结从一种神经元到另一种神经元的扩散有关。这一发现为靶向阿尔斯海默氏病的tau蛋白阻止了缠结的扩散开辟了新的治疗阿尔茨海默氏病新方法的窗口。”

参考：Kanta Horie，Nicolas RBarthélemy，Chihiro Sato和Randall J Bateman于2020年12月7日在Brain公司发表的“脑脊液tau微管结合区确定了tau缠结和阿尔茨海默氏病的临床阶段”
10.1093 /大脑/ awaa373