适当的铜水平对于自发性神经活动至关重要

CF3的两光子成像显示，急性BCS剂量的添加还减少了视网膜神经元中不稳定的铜库。

伯克利实验室（Berkeley Lab）的一项新研究表明，适当的铜水平对于静息大脑的健康至关重要，并建议与阿尔茨海默氏症和其他神经系统疾病有关的大脑铜管理不当也会导致细胞间通讯信号的失调。− 。

近年来，已经确定铜在人类大脑的健康中起着至关重要的作用。铜的氧化不当与多种神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，门克斯氏症和威尔逊氏症。铜也被认为是激活大脑神经递质以响应刺激的酶中的关键成分。现在，美国能源部（DOE）的劳伦斯·伯克利国家实验室（Berkeley Lab）的研究人员进行的一项新研究表明，适当的铜水平对于静息大脑的健康也是必不可少的。

“使用新的分子成像技术，我们已经将铜鉴定为神经回路自发活动的动态调节剂，这是没有活动刺激的神经元的基线活动，就像您睡觉或做白日梦时那样，它可使回路休息和休息。负责这项研究的伯克利实验室化学科学系的化学师克里斯·张（Chris Chang）说。“传统上，铜被认为是一种静态的代谢辅因子，必须将其埋在酶中以防止活性氧的产生和随后的自由基破坏。我们已经证明，动态的和松散结合的铜池也可以调节神经活动，对于突触和电路的正常发育必不可少。”

Chang还曾担任加州大学伯克利分校化学系和霍华德休斯医学研究所（HHMI）的职务，他是《美国国家科学院院刊》（PNAS）上描述该研究的论文的通讯作者。 。该论文的标题为“铜是神经回路自发活动的内源性调节剂。”合著者有Sheel Dodani，Alana Firl，Jefferson Chan，Christine Nam，Allegra Aron，Carl Onak，Karla Ramos-Torres，Jaeho Paek，Corey Webster和Marla Feller。

尽管人脑仅占人体总质量的2％，但它却消耗了通过呼吸吸收的氧气的20％。对氧气和氧化代谢的高需求导致大脑藏有人体中最高水平的铜，铁和锌。在过去的几年中，Chang和他在加州大学伯克利分校的研究小组开发了一系列荧光探针，用于大脑中铜的分子成像。

Chang说：“缺乏监测整个活生物体内铜动态变化的方法，使得很难确定铜状态与健康和疾病各个阶段之间的复杂关系。”“我们一直在设计荧光探针，可以绘制活细胞，组织甚至模型生物（例如小鼠和斑马鱼）中铜的运动图。”

在这项最新研究中，Chang及其小组开发了一种称为铜氟3（CF3）的荧光探针，可用于铜离子的单光子和双光子成像。这项新的探针使他们能够探索海马神经元和视网膜组织中松散结合形式的铜对细胞信号传导的潜在贡献。

Chang说：“与我们制造的其他探针相比，CF3探针亲水性更高，因此染色更均匀，并且适用于细胞和组织。”“当我们将其与对铜缺乏敏感性的匹配对照染料（Ctrl-CF3）一起使用时，它允许我们同时使用共焦和双光子成像方法。”

Chang和他的小组将CF3和Ctrl-CF3结合使用，表明神经元和神经组织保持了松散结合的铜的储存，​​这些铜可以通过螯合作用而衰减，从而形成所谓的“不稳定铜库”。通过不稳定螯合或铜离子通道的基因敲低（称为CTR1）（针对铜转运蛋白1）的基因敲除，有针对性地破坏这些不稳定的铜库，会改变海马和视网膜回路发育中的自发神经活动。

Chang说：“我们证明了添加铜螯合剂浴铜二磺酸盐（BCS）可以调节铜信号传导，从而转化为神经活动的调节。”“由于解离的海马培养物中额外的BCS和完整的发育中的视网膜组织而导致的急性铜螯合去除了铜，从而导致过多的自发活动。”

这项研究的结果表明，与威尔逊氏，阿尔茨海默氏症和其他神经系统疾病有关的大脑中铜的管理不当，也可能导致细胞间通讯信号的失−调。

Chang表示：“我们的结果具有治疗意义，因为患者是否需要补充铜或铜螯合剂取决于存在的铜量及其在大脑中的位置。”“这些发现还突显了继续需要开发分子成像探针作为先导筛选工具，以帮助发现生命系统中独特且未经探索的金属生物学。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院和霍华德·休斯医学研究所的支持。

出版物：Sheel C. Dodani等人，“铜是神经回路自发活动的内源性调节剂”，PNAS，2014年，第1期。 111号46，16280–16285;土井：10.1073 / pnas.1409796111

图像：劳伦斯·伯克利国家实验室