一个有希望的癌症的新形式的免疫疗法

从健康供体的免疫系统扫描人T淋巴细胞（也称为T细胞）的电子显微照片。研究人员发现，健康T细胞中的分子通信从根本上与过度劳累的T细胞不同，这表明可以发现增加他们寿命的方法。

新的研究表明，一种增加汽车T细胞的持续力，癌症的有希望的免疫疗法形式。

在患有慢性感染或癌症的人中，疾病战斗的T细胞倾向于表现得像一个过度劳累的民兵 - 喘息，令人难以置疑的，暂定，允许疾病持续存在的状态。在一篇论文中，杂志在线发布，达纳弗伯尔/波士顿儿童癌症和血液疾病中心报告的研究人员认为，在慢性病毒感染的小鼠中，用尽的T细胞由基本上不同的分子电路控制而不是T细胞控制有效地争夺感染或癌症。

由宾夕法尼亚大学研究人员领导的一项伴随的研究，并由达纳 - 法国科学家共同撰写的，报告称，这些电路的这些差异在很大程度上不变，这是一种称为检查点抑制的癌症免疫疗法，可能缩小了改善这一点的一个大道技术。

这些研究将重新重建为T细胞的表观遗传学 - 控制基因活性的分子开关，促进剂和节流器的多层系统。科学家们已经知道多年来，基因的模式在耗尽的T细胞中不同于完全从事战斗疾病的功能性T细胞，但这些差异的实际程度不确定。

透明的一个差异是，耗尽的T细胞表达了编程的细胞死亡蛋白-1（PD-1），该细胞死亡蛋白-1（PD-1），它们不会攻击正常的健康细胞，但也可以防止它们在癌症或慢性感染的细胞中引人注目。通过检查点抑制药物阻断PD-1 - 从而恢复T细胞的抗癌热质 - 已成为近十年的癌症治疗最成功的新方法之一。然而，它仅在大约四分之一的情况下表现出有效性。

“疲惫不堪的T细胞显示出各种功能缺陷，”尼古拉斯海宁达娜 - 波士斯/波士顿儿童，新论文的高级作者。“它们瘫痪，没有火力摧毁癌症或病毒感染的细胞。对于我们来说，本研究的问题是，疲惫不堪的细胞代表了一种独特的T细胞类型，或者它们仅仅是一个“流血”的功能性T细胞的形式？“

通过慢性受感染的小鼠作为其模型，研究人员使用了一种名为ATAC-SEQ的新技术来映射基因组的调节区域 - 在动物排出和功能的CD8 + T细胞中参与切换基因的DNA的部分。（CD8 + T细胞被编程为识别和消除癌症和受感染的细胞。）

“我们发现监管区域的景观在疲惫和功能性T细胞中基本不同，”海宁说。“有数千个实例，监管区域出现在耗尽的T细胞中，但不在其功能对应物中，反之亦然。这告诉我们，两种类型的细胞使用非常不同的接线图来控制其基因活动。“

然后研究人员测试是否去除马刺术的DNA调节力延伸，这些DNA的产生PD-1将推动蛋白质的表达。使用CRISPR / CAS9技术，他们剪掉了该地区，实际上，PD-1表达掉了下降。

该实验的成功可以提供改善汽车T细胞疗法的关键。Car T细胞是从患者移除的T细胞，遗传工程化以生长靶向肿瘤细胞的蛋白质“传感器”，然后重新注入患者。虽然改造的T细胞在跟踪癌细胞的有效性上表现出疗效，但特别是在白血病中，汽车T细胞的缺点之一是它们往往会耗尽。

新研究中描述的工作表明，虽然T细胞被设计成产生传感器，但它们也可以重新降低以删除导致它们表达过量的PD-1或其他耗尽基因的遗传布线。由此产生的汽车T细胞不仅在跟踪癌症时更好，而且对攻击它也更具侵略性。

在伴侣论文中，研究人员探讨了阻挡PD-1检查点重新卷积的耗尽T细胞，从表观遗传立场，更像功能性T细胞。使用慢性感染的鼠标模型，如在第一研究中，调查人员发现，虽然这种功能的增加确实发生了短暂的情况，但从其先前的耗尽状态下，外延遗传开关仍然很大程度上不变。

“这表明通过检查点封锁所取得的效益因瞬态传感而导致耗尽的T细胞，而不是永久重塑其州，”海宁说。

他继续，这两项研究的结果指出了对疲惫和功能性T细胞活跃的监管区域的全面地图集。这样的指南将提供用基因工程或表观遗传药物重新加热T细胞的目标，以使其更有效的癌症杀手。

该研究的第一个作者是加州大学的Dana-Farber和James Kaminski的Debattama R. Sen。共同作者是R. Anthony Barnitz，Ulrike Gerdemann，Kathleen B. Yates，Hsiao-Wei Tsao，Jernej Godec，Martin W. Lafleur，Flavian D.达纳飞行员的棕色; Makoto Kurachi和宾夕法尼亚大学的John Wherry; Pierre Tonnerre，Raymond T. Chung，以及马萨诸塞州雷戈尔的Georg M. Lauer;达尔利和托德米·塔尔德·马萨诸塞州理工学院马萨诸塞州综合医院塔尔戈尔·塔尔德·埃尔伦;弗雷德·哈钦森癌症研究中心的妮可弗拉姆。