分子开关用作癌症和糖尿病疗法的新目标点

时间：2021-08-08 16:52:11 来源：

在细胞膜（棕色）内部的含有含有含有信号的囊泡（红色）形式，并在细胞中萌发。放大镜显示活性脂质激酶PI3KC2A的分子细节。该脂质激酶合成信号脂质，这对于该过程和随后的信号传输是必要的。可视化：ThomasSplettstößer.

如果某些信号级联被误导，可能会发生癌症，肥胖和糖尿病等疾病。在柏林莱布尼兹 - 福什山因斯汀（柏林）和日内瓦大学的Leibniz-forschungsinstitutfürMolekularePharmakologie（FMP）发现的机制对这种信号级联的影响至关重要，可能是未来对这些疾病疗法发展的重要关键。该研究的结果刚刚在着名的科学期刊'分子细胞中发表。

细胞生长和细胞分化以及激素如胰岛素的释放和疗效取决于脂质的存在。脂质是类似脂肪的小分子。它们是细胞膜的构建块，它们也用作信号级联的分子开关。这种级联在细胞生长和敏感和诸如形成血管生成的新血管的形成等过程中起着至关重要的作用。如果信令级联受到干扰，则可能发生诸如患有肥胖和糖尿病等癌症或代谢障碍的疾病。因此，影响涉及细胞中信号脂质的生物合成的酶的能力可以作为治疗这些疾病的起点。

FMP的FMP博士周围的团队博士追求这种方法：多年的工作允许团队成功表达和纯化脂质激酶pi3kc2a并详细分析酶。PI3KC2A激酶酶在受体吸收，细胞间，胰岛素释放和信号传导中具有至关重要的功能，以及血管生成。与日内瓦大学奥斯卡·沃达斯博士一起进行了FMP团队对激酶的结构生物学和细胞生物学进行了复杂的研究。他们的研究揭示了细胞细胞质中的最初无活性，自动抑制形式的PI3KC2A激酶。然后，外部信号可以激活激酶，因为它征收到细胞膜。这种信号级联由蛋白质配体的对接引发，例如胰岛素或生长因子对细胞膜中的受体。配体结合的受体被激活并将信号传递到细胞内部。该受体信号传导过程伴随着细胞膜的肠道，最终形成将活性膜结合受体递送到细胞质中的囊泡。脂质激酶如PI3KC2a参与囊泡形成的过程和细胞内的信号传导级联。

这是科学家团队的首次能够观察PI3KC2A从非活动转变为活动形式。Oscar Vadas博士描述了这个机制：“在它的非活动形式中，激酶存在卷起，看起来它似乎包裹了它的”武器“。为了激活激酶，细胞膜的两种特定组分必须同时处于同一位置。当发生这种情况时，激酶展开它的“臂”，每个'ARM'绑定到两个组件中的一个。“秒内的活化激酶合成了许多信号传导脂质分子。反过来，这些信号脂质控制激活的信令受体的摄取到细胞（图像）中，从而调节诸如细胞生长，敏感和分化的过程。

这些发现对于基础研究至关重要，因为柏林/日内瓦球队为受体吸收中央蜂窝过程提供了前所未有的分子洞察。此外，科学工作朝着PI3KC2A和相关激酶的药理学操纵的重大飞跃。“首次，我们在一种机制上具有手柄，其最终可能使我们能够改变pi3kc2a脂质激酶活性。这可能为疗法提供直接目标，“强调教授Volker Hauchke博士。例如，嵌段PI3KC2A活性的小分子可以用作抗肿瘤剂，因为血管生成对于营养供应对肿瘤的营养供应很重要。随着小鼠的研究表明，PI3KC2A活性的药理学抑制应使血管生成陷入困境。柏林的FMP科学家正在寻找这样的代理商。

“我们已经发现了一个新的有希望的目标，并热衷于进一步探索其治疗潜力，”据教授Volker Hauchke博士指的是发起的复合搜索。虽然FMP不发展毒品本身，但该研究所旨在为未来的药物开发提供新的带来。哈佐克教授很自信：“在这种情况下，我们希望识别可能在未来某些时间的候选分子变得临床上有用。”

出版物：Haibin Wang等，“通过其脂质结合PX-C2结构域模块的”II类αPI3K活性“，2018年分子细胞，” DOI：10.1016 / J.MOLCE.2018.06.042

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