病毒如何感染详细地图中显示的人类

P-HIPSTer是由哥伦比亚大学开发的一种计算框架，可以推断病原体与人类蛋白质（病毒和细胞的组成部分）之间的相互作用。该框架用于了解病毒如何感染人类细胞。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的生物学家利用一种计算方法来绘制所有已知的人类感染病毒与它们感染的细胞之间的蛋白质-蛋白质相互作用图。该方法及其产生的数据已产生了大量有关病毒如何操纵它们感染并引起疾病的细胞的信息。该研究结果包括雌激素受体在调节寨卡病毒感染中的作用以及人类乳头瘤病毒（HPV）如何致癌。

这项研究由哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院和外科医生学院系统生物学助理教授Sagi Shapira博士领导，今天发表在《细胞》杂志上。

对病毒工作原理的有限了解

在分子水平上，病毒侵入细胞并操纵它们复制，存活并引起疾病。由于它们的生命周期依赖于人类细胞，因此病毒选择细胞机制的一种方法是通过其细胞宿主内的蛋白质-蛋白质相互作用。同样，细胞通过启动控制和限制病毒复制的免疫反应来对感染做出反应-这些也取决于蛋白质与蛋白质之间的相互作用。

迄今为止，在识别这些关键相互作用上已经投入了巨大的努力-许多努力已经导致了许多基本发现，其中一些具有治疗意义。但是，传统方法在可伸缩性，效率甚至访问方面都受到限制。为了应对这一挑战，Shapira博士和他的合作者开发并实施了一个计算框架P-HIPSTER，该框架可以推断病原体与人类蛋白质（病毒和细胞的组成部分）之间的相互作用。

到目前为止，我们对许多感染人的病毒的知识仅限于其基因组序列。然而，对于大多数病毒而言，关于驱动这些关系并导致疾病的潜在生物相互作用的研究还很少。

夏皮拉博士说：“已知有1000多种独特的病毒可以感染人。”“尽管如此，尽管它们对公共卫生的重要性毋庸置疑，但我们对其中绝大多数人一无所知。我们只知道它们感染人类细胞。这项工作背后的想法是系统地分类病毒与它们感染的细胞之间的相互作用。而且，这样做还可以揭示一些非常有趣的生物学，并为科学界提供一种可以用来对自己的观点进行有趣观察的资源。”

P-HIPSTer使用一种新颖的算法，利用蛋白质结构信息以极高的准确性系统地询问病毒-人蛋白质-蛋白质的相互作用。Shapira博士及其合作者将P-HIPSTer应用于所有1,001种感染人类的​​病毒及其编码的约13,000种蛋白质。该算法预测了大约280,000对可能相互作用的蛋白质对，它们代表了人类病毒蛋白质-蛋白质相互作用的全面目录，准确率几乎为80％。

夏皮拉博士说：“这是建立不同生物之间的物理相互作用的综合制图的第一步。”

Zika，HPV，病毒进化

除了定义泛病毒蛋白相互作用外，P-HIPSTer还对寨卡病毒，HPV和病毒对人类遗传的影响产生了新的生物学见解。

在他们的发现中，研究人员发现寨卡病毒与雌激素受体相互作用，该蛋白可使细胞有效地响应雌激素。重要的是，他们发现雌激素受体具有抑制寨卡病毒复制的潜力。夏皮拉（Shapira）博士说：“事实上，雌激素受体对病毒复制的抑制作用甚至超过了干扰素。干扰素是人体抵抗病毒感染的第一道防线，也是我们抗病毒防御的金标准。”

这一发现与临床疾病特别相关，因为孕妇在怀孕的前三个月（即雌激素水平最低的时候）最容易感染寨卡病毒。这个时期也是胎儿最容易感染寨卡病毒的时期，寨卡病毒没有疫苗或特殊治疗，可导致严重的先天缺陷。

Shapira博士及其团队还研究了HPV（宫颈癌的主要诱因）与其感染的细胞之间的相互作用。HPV是最常见的性传播病毒感染，大约80％的性活跃个体在其生命中的某个时刻感染200种不同类型HPV中的一种。Shapira博士及其团队使用P-HIPSTer生成的数据来识别蛋白质与蛋白质之间的相互作用，从而区分与癌症相关的HPV感染与未与癌症相关的HPV感染。除了提供有关HPV可能如何致病的见解之外，该发现还可以改善对HPV感染者的诊断能力，并且P-HIPSTer可以潜在地用于帮助预测是否有任何特定的病毒具有高致病性。

研究人员还研究了病毒介导的相互作用是否影响了人类遗传学。研究人员发现，病毒感染已经塑造了数十种细胞蛋白的强大选择压力证据，从而使人们对病毒如何影响我们的基因组有了新的见解。

夏皮拉博士说：“我们可以利用这些数据来做的一件事是深入研究，询问病毒感染是否改变了人类遗传学的历史。”“这当然不是一个新主意，但是拥有这些蛋白质的重要​​意义的目录非常重要。现在我们可以探索很多以前无法探索的领域。”

未来的工作

Shapira博士和他的团队打算将P-HIPSTer用于更复杂的病原体，例如寄生虫和细菌，并使用它来更好地了解人体肠道中的细菌如何相互交流。将来，该算法还可用于探索影响农业植物或牲畜的病毒或病原体。

哥伦比亚大学的夏皮拉实验室正在努力破译宿主与病原体相互作用界面上的遗传和分子电路。对这些关系的更深入了解为控制基本细胞生物学的细胞机制提供了重要的见识，并在人类转化免疫学和传染病研究中具有广泛的意义。

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该论文的标题为“人与病毒相互作用的结构信息图集”。

其他作者（全部在哥伦比亚）：Gorka Lasso，Sandra V.Mayer，Evandro R.Winkelmann，Tim Chu，Oliver Elliot，Juan Angel Patino-Galindo，Kernyu Park，Raul Rabadan和Barry Honig。

DOI：10.1016 / j.cell.2019.08.005

概括

尽管蛋白质间相互作用（PPI）的知识对于理解病毒与宿主之间的关系至关重要，但高通量方法可扩展性的限制已阻碍了它们对多种研究病毒的识别。在这里，我们实现了一个计算机计算框架（使用结构相似性[P-HIPSTer]进行病原体宿主相互作用组预测），该框架∼利用结构信息来预测282,000泛病毒-人PPI，实验验证∼率为76％。除了重新发现已知的生物学，P-HIPSTer还产生了一系列新发现：发现跨人类感染病毒使用的共享和独特机制，ZIKV-ESR1相互作用在调节病毒复制中的可能作用，PPI的鉴定区分具有高致癌潜力和低致癌潜力的人乳头瘤病毒（HPV），以及对人蛋白质组施加进化选择性压力的结构化历史。此外，P-HIPSTer使得能够发现以前未被认识的对人感染病毒起作用的细胞回路，并提供对实验上难治的病毒的洞察力。