抗转移癌的新武器：工程化的“隐形轰炸机”病毒

重组腺病毒未被肝脏/先天免疫系统捕获。

许多癌症研究人员可以声称设计了“智能炸弹”。所缺少的是隐形轰炸机-一种可以穿透人体雷达防御系统的传送系统。

溶瘤病毒或优先杀死癌细胞的病毒已经讨论和测试了数十年。FDA于2015年批准了一种抗黑素瘤的溶瘤病毒。但是，对于转移性癌症，它们始终面临着压倒性的障碍：人类的免疫系统可以迅速捕获注入血液中的病毒，然后将其发送到肝脏（人体的垃圾处理场）。

埃默里（Emory）和凯斯西储（Case Western Reserve）的研究人员现已规避了这一障碍。他们重新设计了人类腺病毒，以使这种病毒不容易被先天免疫系统的一部分捕获。这样就可以将病毒注射到血液中，而不会引起大规模的炎症反应。

在科学转化医学中报道了重新设计的病毒的冷冻电子显微镜结构以及该病毒消除小鼠中弥散性肿瘤的能力。

经过工程改造的腺病毒Ad5-3M具有突出的红色突变，被引入后可将病毒靶向肿瘤细胞，减少炎症并避免在全身给药后与血液因子和免疫细胞发生相互作用。

主要作者Dmitry Shayakhmetov博士说：“先天免疫系统在将病毒静脉内递送时可以非常有效地将病毒传播到肝脏。”因此，大多数溶瘤病毒直接传递到肿瘤中，而不会影响转移。相比之下，我们认为有可能以足够高的剂量全身性地传播我们改良的病毒，以抑制肿瘤的生长，而不会引发威胁生命的全身毒性。

科学转化医学论文的共同第一作者是埃默里（Emory）副科学家Svetlana Atasheva博士和Case Western Reserve研究生Corey Emerson。Shayakhmetov是埃默里大学医学院的医学和儿科教授，也是人类免疫学低度研究中心和埃默里疫苗中心的成员。

Shayakhmetov与结构生物学家Phoebe Stewart博士，药理学系教授以及Case Western Reserve大学克利夫兰膜与结构生物学中心的成员一起工作了15年。他们的重点是：重新设计腺病毒，这是一种已经在数十项癌症临床试验中用于刺激宿主抗肿瘤反应的递送系统。

腺病毒在基因治疗研究中也很重要。Shayakhmetov回顾了基因疗法临床试验的一名志愿者Jesse Gelsinger于1999年去世的事件，他死于细胞因子风暴和多器官衰竭，并伴随着大剂量腺病毒载体进入血液死亡。他说，那件事激发了他重组腺病毒的能力，因此不会引起强烈的炎症反应。他将重新设计的腺病毒视为一种平台技术，可以针对多种类型的癌症进行调整和定制，甚至可以将针对个体癌症患者的这种形式的个性化癌症治疗方法进行调整和定制。

Shayakhmetov说：“这是治疗转移性癌症的新途径。”“您可以使用刺激癌症免疫力的基因和蛋白质武装它，并且可以组装衣壳（病毒的外壳），就像放入乐高积木一样。”

Shayakhmetov在华盛顿大学期间就开始从事改良病毒技术的研究，并创立了AdCure Bio公司，为转移性疾病患者带来可能挽救生命的疗法。

2012年，Shayakhmetov和Stewart的实验室在《科学》杂志上发表了一份冷冻电磁分析，分析了腺病毒如何与血液中的一种宿主因子（凝血因子X）相互作用。

斯图尔特说：“有时结构蛋白的微小变化也可能是灾难性的，并阻止了传染性病毒的装配。”“在这种情况下，我们在三个地方修饰了腺病毒，以最大程度地减少病毒与特定血液因子的相互作用。我们发现该病毒仍在组装并保持感染和杀死肿瘤细胞的功能。”

与疫苗观察到的相似，构建较慢的适应性免疫应答仍可能发展为修饰病毒。Shayakhmetov说，一组病毒可用于对癌症患者进行顺序给药，以扩大治疗效果。

“我们的研究首次表明我们可以修饰天然IgM与腺病毒的结合。我们引入了可防止病毒在血液中失活以及将其捕获在肝巨噬细胞中的突变，肝巨噬细胞是我们体内捕获和破坏病原体的最大免疫细胞库，”他说。“到目前为止，普遍的看法是，任何规则的重复结构，如病毒的外壳，都会吸引低亲和力的天然IgM抗体结合，导致其迅速失活并从血液中清除。”

研究人员还替换了与人类细胞整联蛋白相互作用的部分腺病毒，用另一种人类蛋白质层粘连蛋白取代了一个序列。将病毒靶向肿瘤细胞。Emerson和Stewart获得了重新设计的病毒的高分辨率冷冻电子显微镜结构（请参见ps）。

当将高剂量的标准腺病毒注射入小鼠体内后，几天之内就会引发肝损伤和死亡，但经过修饰的病毒却没有。经修饰的病毒可以消除部分但不是全部植入人类肺癌细胞的小鼠的扩散性肿瘤。在大约百分之三十五的动物中，观察到了完全的反应-缺乏可检测的肿瘤并延长了生存期。科学家发现，肺部的肿瘤部位被转化为疤痕组织。现在，Shayakhmetov的实验室正在探索进一步提高完整响应者比例的方法。

Shayakhmetov说，在临床上，转移性肺癌将是最适合测试溶瘤病毒的癌症类型。该技术还可用于基因治疗应用。

参考：Svetlana Atasheva，Corey C.Emerson，Jia Yao，Cedrick Young，Phoebe L.Stewart和Dmitry M.Shayakhmetov撰写的“利用工程技术的腺病毒规避先天免疫力的系统性癌症疗法”，2020年11月25日，科学转化医学。DOI：
10.1126 / scitranslmed.abc6659

该论文中报道的研究得到了美国国家过敏和传染病研究所（AI107960，AI065429），戴维·C·劳斯基金会的资助，亚特兰大研究基金会的儿童保健和AdCure Bio的支持。除了使用Case Western Reserve的资源外，还在UCLA的纳米机械电子成像中心和匹兹堡超级计算中心进行了冷冻EM的结构和计算工作。