麻省理工学院的化学家提升了硼在新药设计中的效用
麻省理工学院的化学家创建了一个新的含硼化学基团，其化学稳定性比单独的硼高10,000倍。
防止含硼化合物分解的策略可以帮助药用化学家设计新药。
硼是元素周期表中碳旁边的准金属元素，具有许多特性，使其有可能用作药物成分。但是，只有五种FDA批准的药物含有硼，这在很大程度上是因为含有硼的分子在存在分子氧的情况下是不稳定的。
麻省理工学院的化学家现在设计了一种含硼化学基团，该基团的稳定性比其前者高10,000倍。研究人员说，这有可能将硼掺入药物中，并有可能提高药物结合靶标的能力。
麻省理工学院芬美意化学教授，这项新研究的资深作者罗恩·雷恩斯说：“这是药用化学家可以将其添加到他们感兴趣的化合物中的实体，以提供其他分子无法拥有的理想特性。”
为了证明这种方法的潜力，Raines和他的同事们表明，他们可以提高一种药物的蛋白结合强度，该药物用于治疗因甲状腺素蛋白转位错误而引起的疾病。
麻省理工学院的研究生布莱恩·格雷厄姆（Brian Graham）和前研究生伊恩·温莎（Ian Windsor）是该研究的主要作者，该研究于上周在《美国国家科学院院刊》上发表。麻省理工学院前博士后Brian Gold也是该论文的作者。
渴望电子
硼最常见的是地壳中的矿物质，例如硼砂。它比碳包含的电子少一个，并且渴望额外的电子。当将硼掺入潜在的药物化合物中时，对电子的渴望通常会使它与氧分子（O2）或另一种活性形式的氧相互作用，这会破坏该化合物。
含硼的硼替佐米可防止细胞分解使用过的蛋白质，是一种有效的癌症化学治疗剂。但是，该药物不稳定，容易被氧气破坏。
先前的研究表明，可以通过添加六碳环苯来提高含硼化合物的稳定性。在2018年，Raines和他的同事使用这种方法创建了一种名为darunavir的药物的改良版，darunavir是一种用于治疗HIV / AIDS的蛋白酶抑制剂。他们发现，该分子与darunavir的原始版本相比，与HIV蛋白酶的结合更为紧密。但是，后来的研究表明该分子在生理条件下仍然不能长期存活。
在新论文中，研究人员决定使用一种称为羧酸盐的化学基团进一步将硼固定在分子中。羧酸盐中的氧原子与硼形成牢固的共价键（一种在原子之间共享电子对的键）。
“这种共价键使硼安定了，”雷恩斯说。“硼不再能够像其他情况下的硼那样与氧分子发生反应，并且仍然保持其理想的性能。”
这些理想特性之一是与药物靶标形成可逆共价键的能力。Raines说，这种可逆性可以防止药物永久锁定在错误的目标上。另一个有用的功能是，含硼基团（也称为苯并沙硼烷）与其他分子形成许多称为氢键的较弱键，一旦找到正确的靶标，有助于确保紧密配合。
更高的稳定性
一旦他们证明苯并沙硼酮在其他情况下比硼稳定得多，研究人员就用它来创建一个可以结合运甲状腺素蛋白的分子。这种蛋白质通过血液携带激素，当错误折叠和结块时会引起淀粉样疾病。结合运甲状腺素蛋白的药物可以稳定它并防止其结块。研究小组表明，在现有药物中添加苯并沙硼酮有助于其与运甲状腺素蛋白牢固结合。
雷恩斯说，苯并恶草龙可能会为药物化学家提供有用的工具，他们可以在与蛋白质或糖分子结合的许多不同类型的药物中进行研究。他的实验室现在正在研究结合了苯并沙伯隆的新版地那罗韦。他们最近开发了一种合成该化合物的方法，目前正在测量其与HIV蛋白酶结合的强度。
“我们正在为此努力，因为我们认为这种支架将提供比生物学环境中任何其他形式的硼更大的稳定性和实用性，” Raines说。
参考：Brian J. Graham，Ian W. Windsor，Brian Gold和Ronald T.Raines撰写的“在生物环境中具有高氧化稳定性和实用性的硼酸”，2021年3月2日，美国国家科学院院刊。DOI：
10.1073 / pnas.2013691118
麻省理工学院已申请在药物化学和其他领域使用苯并沙硼酮的专利。该研究由美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会资助。
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